Herramientas para ayudar en el diagnóstico de enfermedades neurodegenerativas.

Procedimiento (200) de tomografía por emisión de positrones ("PET") para ayudar a la evaluación clínica de unaenfermedad neurodegenerativa presente en un sujeto,

comprendiendo el procedimiento:

adquirir datos de imágenes de PET (220) representativas de un cerebro de un sujeto; y

analizar los datos de las imágenes (240) para determinar un valor cuantitativo (260) a partir de los datos delas imágenes, siendo el valor cuantitativo indicativo de un nivel de enfermedad neurodegenerativa presenteen el cerebro del sujeto que se determina como la concentración de amiloide en el cerebro del sujeto;en el que se realiza un proceso de estandarización anatómica para transformar los datos de las imágenesen un espacio anatómico estandarizado utilizando un procedimiento de dos etapas, comprendiendo elprocedimiento de dos etapas:

realizar un registro global de datos de imágenes en una plantilla de referencia; y

refinar el registro mediante el uso de un registro rígido en un área delimitada por una formatridimensional interior y exterior, en el que el registro final es una combinación de los registrosglobal y rígido, y en el que los datos de las imágenes entre la forma tridimensional interior yexterior se interpolan para generar una transición suave entre un área localmente refinada y losdatos registrados globales;

comprendiendo también el procedimiento de PET las etapas de

definir una serie de puntos de superficie y rayos a lo largo de la superficie del cerebro normal en el espacioanatómico estandarizado, y una etiqueta para definir a qué un volumen de interés ("VOI") en un atlas VOIpertenece cada punto de la superficie;

calcular un perfil de intensidad para cada uno de los VOIs definidos mediante la etapa de definiciónutilizando trazas perpendiculares a la superficie del cerebro a partir de una exploración que ha sidoanatómicamente estandarizada y de intensidad normalizada, en el que la normalización de la intensidadescala los datos de acuerdo con la captación en una región que se supone que no está afectada por laenfermedad neurodegenerativa; calcular una propiedad que describe el perfil de intensidad a lo largo decada rayo; y

promediar la propiedad calculada para todos los rayos dentro de cada VOI en un número que define el valorcuantitativo indicativa del nivel de enfermedad neurodegenerativa presente en el cerebro del sujeto.

Herramientas para ayudar en el diagnóstico de enfermedades neurodegenerativas Campo La presente invención se refiere a herramientas para ayudar en el diagnóstico de enfermedades neurodegenerativas. En particular, la presente invención se refiere a aparatos y procedimientos para la aplicación de técnicas de análisis por imagen a datos de imágenes del cerebro para ayudar en el diagnóstico de enfermedades neurodegenerativas, tales como, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer (EA) .

Antecedentes Varias enfermedades neurodegenerativas, tales como, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer son conocidas por ser difíciles de diagnosticar definitivamente in vivo. Por ejemplo, a pesar de que es posible identificar sujetos que pueden tener una predisposición genética para el desarrollo de la EA [1, 2], a menudo sólo es posible proporcionar un diagnóstico provisional en base a los datos derivados de los estudios de laboratorio, clínicos y imágenes neurológicas de etapa tardía cuando diversos síntomas característicos se hacen evidentes para el médico experto.

Varias técnicas se han utilizado para ayudar en la preparación de un diagnóstico provisional de ese tipo para la EA. Estas técnicas incluyen diversas pruebas de detección físicas, tales como, por ejemplo, la prueba óptica ideada por Newman [3] en la que se utiliza una técnica óptica para determinar si el ojo de un paciente ha sufrido la pérdida de células ganglionares consistente con el avance de la EA.

Estos diagnósticos provisionales son útiles. Sin embargo, recientemente, cada vez hay más evidencias de que el proceso patológico de la EA puede comenzar décadas antes, incluso de la posibilidad de hacer un diagnóstico provisional de ese tipo, en la denominada etapa preclínica de la enfermedad. Esta etapa preclínica puede dividirse en dos fases principales, a saber: una "fase latente" inicial en la que no hay síntomas observables presente y una "fase prodrómica" posterior en la que están presentes síntomas leves insuficientes para el diagnóstico clínico provisional.

Varios intentos también se han realizado, por lo tanto, para tratar de proporcionar un diagnóstico en una etapa anterior intentando identificar varios signos del proceso patológico durante las dos fases preclínicas. Hasta la fecha, dos técnicas principales han sido utilizadas para identificar variaciones anormales que podrían estar asociadas con la patología en una etapa precoz de la EA, a saber: a) formación de imágenes por resonancia magnética (MRI) y formación de imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI) del cerebro [4, 7], y b) evaluación de los cambios metabólicos en el cerebro mediante la monitorización de la absorción de material radiactivo 18F-2-fluoro-2-desoxi-Dglucosa (FDG) mediante el uso de un escáner de tomografía de emisión de positrones (PET) [2, 5, 6].

Aunque tales técnicas ayudan en el diagnóstico de la EA, existe una limitación en todos los procedimientos mencionados en la medición de los efectos secundarios de la enfermedad, y existe la necesidad de proporcionar una forma mejorada de evaluar con rapidez y precisión a los pacientes para la detección del proceso patológico de EA, en las tres fases preclínica, diagnóstico provisional y diagnóstico de la enfermedad. Esto es particularmente importante en la etapa preclínica, donde es aconsejable la identificación temprana del proceso y el tratamiento de la enfermedad para prevenir o retrasar el avance de la enfermedad. Por otra parte, también existe una necesidad de una manera mejor para evaluar el progreso de la EA, incluyendo cualquier respuesta al tratamiento, en aquellos pacientes en cualquiera de las tres fases de la enfermedad.

El documento US2006074290 A1 divulga un procedimiento para la adquisición de conjuntos de datos de imágenes y no imágenes a partir de objetos similares. Una vinculación se encuentra usando una técnica de mínimos cuadrados parciales (PLS) entre los conjuntos de datos de imágenes y no imágenes. La vinculación se reduce entonces a una expresión de una evaluación numérica única. La evaluación numérica única se utiliza como una evaluación cuantificada objetiva de las diferencias y de las similitudes entre los objetos. Los datos de cada conjunto de datos pueden ser aspectos del rendimiento, características físicas, o mediciones de la apariencia.

Sumario de la invención Diversos aspectos y realizaciones de la presente invención se han desarrollado para proporcionar herramientas para ayudar en el diagnóstico y en la monitorización de enfermedades neurodegenerativas (tales como, por ejemplo, EA) con las desventajas antes mencionadas de las técnicas convencionales en mente.

De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un sistema para la evaluación clínica de la enfermedad neurodegenerativa presente en un sujeto. El sistema comprende un módulo de adquisición de imágenes que es operable para adquirir datos representativos de la imagen de un cerebro de un sujeto y un analizador de imágenes. El analizador de imágenes es operable para determinar un valor cuantitativo a partir de los datos de las imágenes, en las que el valor cuantitativo es indicativo del nivel de enfermedad neurodegenerativa presente en el cerebro del sujeto.

De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la evaluación clínica de la enfermedad neurodegenerativa presente en un sujeto. El procedimiento comprende la adquisición de datos de imágenes representativas de un cerebro de un sujeto y el análisis de los datos de las imágenes para determinar un valor cuantitativo a partir de los datos de las imágenes. El valor cuantitativo es indicativo del nivel de enfermedad neurodegenerativa presente en el cerebro del sujeto.

Diversas realizaciones de los sistemas y de los procedimientos de acuerdo con estos aspectos de la presente invención tienen la ventaja de que el valor cuantitativo representa un valor preciso (por ejemplo, un valor numérico) que puede ser utilizado por varios profesionales de la salud para ayudar en su diagnóstico. El valor cuantitativo por lo tanto se puede utilizar para medir si están presentes o no diversos indicadores para enfermedades neurodegenerativas particulares, así como para proporcionar una indicación de cualquier gravedad de la enfermedad. Además, debido a que tal valor es cuantitativo, también puede ser utilizado para ayudar a los profesionales sanitarios en el seguimiento de los cambios en la condición de un paciente durante varios periodos de tiempo, asegurando con ello que tales sistemas, procedimientos y productos de programas informáticos encuentran uso en ayudar a monitorizar el progreso de cualquier enfermedad (por ejemplo, deterioro/remisión) , la eficacia de los tratamientos administrados, etc.

Breve descripción de los dibujos Diversos aspectos y realizaciones de la presente invención se describirán ahora con referencia a los dibujos que se acompañan, en los cuales:

La figura 1 muestra un sistema para la evaluación clínica de una enfermedad neurodegenerativa presente en un sujeto de acuerdo con una realización de la presente invención;

La figura 2 muestra un procedimiento para ayudar a la evaluación clínica de la enfermedad neurodegenerativa presente en un sujeto de acuerdo con diversas realizaciones de la presente invención;

La figura 3 muestra un flujo de trabajo que comprende varios procedimientos de acuerdo con aspectos de la presente invención;

La figura 4 muestra la estandarización anatómica de datos de PET usando una sola plantilla de MRI del sujeto que ha sido suavizada con un filtro anisotrópico;

La figura 5 muestra la extracción de características de diagnóstico utilizando una relación de la materia gris/blanca según un aspecto de la presente invención;

La figura 6a muestra el uso de un perfil de intensidad como una característica de diagnóstico a partir de una imagen tomada de un sujeto con EA de acuerdo con un aspecto de la presente invención;

La figura 6b muestra el uso de un perfil de intensidad como una función de diagnóstico a partir de una imagen tomada de un sujeto de control normal (NC) de acuerdo con un aspecto de la presente invención;

La figura 7a muestra una representación gráfica de tres dimensiones (3D) de resultados para un volumen cerebral de interés (VOI) y mediciones de materia gris/blanca derivadas de acuerdo con un aspecto de la presente invención;

La figura 7b muestra una representación gráfica de los resultados de un análisis de perfil de intensidad derivado del cerebro de acuerdo con un aspecto de la presente invención;

La figura 7c muestra una representación gráfica de... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento (200) de tomografía por emisión de positrones ("PET") para ayudar a la evaluación clínica de una enfermedad neurodegenerativa presente en un sujeto, comprendiendo el procedimiento:

adquirir datos de imágenes de PET (220) representativas de un cerebro de un sujeto; y

analizar los datos de las imágenes (240) para determinar un valor cuantitativo (260) a partir de los datos de las imágenes, siendo el valor cuantitativo indicativo de un nivel de enfermedad neurodegenerativa presente en el cerebro del sujeto que se determina como la concentración de amiloide en el cerebro del sujeto;

en el que se realiza un proceso de estandarización anatómica para transformar los datos de las imágenes en un espacio anatómico estandarizado utilizando un procedimiento de dos etapas, comprendiendo el procedimiento de dos etapas:

realizar un registro global de datos de imágenes en una plantilla de referencia; y

refinar el registro mediante el uso de un registro rígido en un área delimitada por una forma tridimensional interior y exterior, en el que el registro final es una combinación de los registros global y rígido, y en el que los datos de las imágenes entre la forma tridimensional interior y exterior se interpolan para generar una transición suave entre un área localmente refinada y los datos registrados globales;

comprendiendo también el procedimiento de PET las etapas de definir una serie de puntos de superficie y rayos a lo largo de la superficie del cerebro normal en el espacio anatómico estandarizado, y una etiqueta para definir a qué un volumen de interés ("VOI") en un atlas VOI pertenece cada punto de la superficie;

calcular un perfil de intensidad para cada uno de los VOIs definidos mediante la etapa de definición utilizando trazas perpendiculares a la superficie del cerebro a partir de una exploración que ha sido anatómicamente estandarizada y de intensidad normalizada, en el que la normalización de la intensidad escala los datos de acuerdo con la captación en una región que se supone que no está afectada por la enfermedad neurodegenerativa; calcular una propiedad que describe el perfil de intensidad a lo largo de cada rayo; y

promediar la propiedad calculada para todos los rayos dentro de cada VOI en un número que define el valor cuantitativo indicativa del nivel de enfermedad neurodegenerativa presente en el cerebro del sujeto.

2. Procedimiento (200) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los datos de las imágenes representan una señal de una sustancia trazadora radiactiva que comprende una entidad química que se une selectivamente a la proteína amiloide, y dicha sustancia trazadora radiactiva se había administrado previamente a dicho sujeto.

3. Procedimiento (200) de acuerdo con la reivindicación 1 o con la reivindicación 2, que comprende realizar la estandarización anatómica sobre los datos de PET de amiloide, en el que se obtiene una plantilla de referencia a partir de una exploración de MRI de un solo sujeto en el espacio estandarizado y en el que la información mutua o la información mutua normalizada se utiliza para la optimización.

4. Procedimiento (200) de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la plantilla de referencia de MRI de un solo sujeto es difuminada con un filtro anisotrópico para preservar los límites del tejido.

5. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa de analizar los datos de las imágenes (240) comprende además el uso de una máscara de probabilidad para definir las regiones de referencia en una imagen definida por los datos de las imágenes.

6. Procedimiento (200) de acuerdo con la reivindicación 5, en el que dicha máscara de probabilidad es una máscara de materia gris (540) .

7. Procedimiento (200) de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicha etapa de uso comprende además la etapa de crear dicha máscara de probabilidad de materia gris, comprendiendo también dicha etapa de creación las etapas de:

co-registrar los datos de las imágenes entre una exploración de MRI y una exploración de PET para una serie de sujetos;

perfilar una región de referencia en los datos de MRI co-registrados, en el que dicho perfilado se realiza por parte de un experto;

transformar los datos de las imágenes al espacio estandarizado; y

calcular un mapa de probabilidad que, para cada vóxel, muestre la probabilidad de qué vóxel está presente en todas las regiones de referencia de los sujetos.

8. Procedimiento (200) de acuerdo con la reivindicación 7, en el que dicha etapa de perfilado se aplica a al menos uno de entre cerebelo, la protuberancia anular, y la materia blanca subcortical.

9. Procedimiento (200) de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende además la etapa de usar la máscara de probabilidad de la región de referencia en los datos de normalización de la intensidad mediante

aplicar la máscara de probabilidad a los datos de las imágenes de PET estandarizados anatómicos;

calcular el valor medio del vóxel de todos los vóxeles definidos por la máscara, en el que los vóxeles dan la contribución relativa de acuerdo con la probabilidad correspondiente en la máscara; y

dividir toda la imagen con la media calculada a partir de la etapa de la cálculo.

10. Procedimiento (200) de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende además la etapa de obtención de una imagen de relación, mediante la cual se escala una captación de trazador relativa a una región de referencia.

11. Procedimiento (200) de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el valor cuantitativo se determina como una proporción de la absorción de sustancia en la materia gris del cerebro y la absorción de sustancia en la materia blanca del cerebro, en el que la sustancia cuya relación cambia cuando la enfermedad neurodegenerativa está presente.

12. Procedimiento (200) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa de analizar los datos de las imágenes

(240) comprende además las etapas de:

aplicar un atlas VOI a la imagen de relación, en el que el atlas VOI incluye definiciones de regiones anatómicas, en el que dicho atlas VOI define, además, las áreas de materia gris y de materia blanca de las regiones anatómicas;

calcular la absorción en la región de la materia gris en los vóxeles definidos por el VOI y la máscara de materia gris, y calcular, para los mismos VOIs, la absorción en la región de materia blanca en los vóxeles definidos por el VOI y la máscara de materia blanca; y

calcular los índices de gris-blanco para cada VOI.

13. Procedimiento (200) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa de cálculo también comprende el muestreo de los datos de las imágenes a lo largo del rayo que va desde la superficie del cerebro al interior del cerebro;

analizar el perfil de intensidad y extraer una función de diagnóstico que comprende uno del gradiente máximo calculado como una diferencia entre dos puntos a lo largo del rayo en una cierta distancia fija y la relación entre los puntos a una cierta distancia a lo largo del rayo.

14. Procedimiento (200) de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además la etapa de seleccionar automáticamente una estandarización anatómica y/o el modo de análisis de las imágenes dependiendo de la clase/clases de los datos de las imágenes.

15. Procedimiento (200) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que comprende además calcular un índice de amiloide como una media ponderada de los valores calculados dentro de un conjunto de regiones anatómicas dividido por el valor correspondiente en al menos una región de referencia, donde el valor en cada región se calcula utilizando análisis de VOI y/o análisis de perfil de intensidad.

16. Procedimiento (200) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que comprende además la generación de una representación tridimensional del cerebro del sujeto, en el que la representación tridimensional incluye la codificación con colores de regiones de acuerdo con la captación de una sustancia en el cerebro en la respectiva de esas regiones.

17. Procedimiento (200) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que comprende además la generación de un informe, incluyendo el informe uno o más de entre: una indicación de la presencia o ausencia de una enfermedad neurodegenerativa presente en el sujeto; el valor cuantitativo; una indicación cuantitativa de la presencia o ausencia de una enfermedad neurodegenerativa presente en el sujeto; información del paciente; la fecha; la hora; las imágenes de una exploración original del paciente; imágenes procesadas de los resultados del procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14; tablas con mediciones; resultados de VOI; un índice de amiloides; y una declaración de si los resultados se encuentran dentro de un rango de parámetros normales o no.

18. Producto de programa de ordenador (144) que comprende un código de ordenador operable para configurar un

aparato de procesamiento de datos (120) para la aplicación de una o más de las etapas del procedimiento (200) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.

19. Producto de programa de ordenador (144) de acuerdo con la reivindicación 18, proporcionado en un medio de soporte (142) .

20. Producto de programa de ordenador (144) de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el medio de soporte

(142) comprende uno o más de entre: un disco magnético, una cinta magnética, un disco óptico, una señal electrónica, una señal óptica, una señal de radio, y un dispositivo semiconductor.

21. Sistema (100) para la evaluación clínica de una enfermedad neurodegenerativa presente en un sujeto, comprendiendo el sistema:

un módulo (122) de adquisición de imágenes de PET operable para adquirir datos representativos de las imágenes de un cerebro de un sujeto; y

un analizador de imágenes (124) , en el que el analizador de imágenes es operable para llevar a cabo el procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1.

22. Sistema (100) de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el analizador de imágenes (124) es operable además para determinar el valor cuantitativo de los datos de las imágenes mediante la determinación de la concentración de las placas de amiloides en el cerebro del sujeto.

23. Sistema (100) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21 y 22, en el que el analizador de imágenes

(124) es operable además para definir una región de referencia en una imagen definida por los datos de las imágenes a partir de las que se determina el nivel de enfermedad neurodegenerativa presente en el sujeto.

24. Sistema (100) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, en el que el analizador de imágenes (124) es operable además para determinar el valor cuantitativo como una proporción de la absorción de una sustancia en la materia gris del cerebro y la absorción de una sustancia en la materia blanca del cerebro.

25. Sistema (100) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 24, en el que el analizador de imágenes (124) es operable además para determinar el valor cuantitativo como un índice de cambio en la intensidad de los datos de las imágenes a lo largo de una proyección predeterminada en el cerebro.

26. Sistema (100) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 25, en el que el analizador de imágenes (124) es además operable automáticamente para seleccionar un modo de estandarización anatómica y/o de análisis de las imágenes en función de la clase/clases de los datos de las imágenes.

27. Sistema (100) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 26, que comprende además una interfaz gráfica de usuario (GUI) (123) operable para generar una representación tridimensional del cerebro del sujeto, en el que la representación tridimensional incluye una codificación en color de las regiones de acuerdo a la absorción de una sustancia en el cerebro en la respectiva de dichas regiones.

28. Sistema (100) de acuerdo con la reivindicación 27, en el que la interfaz gráfica de usuario (123) es operable además para vincular los datos en forma de tabla con la representación tridimensional.