Formulaciones disgregables de carbonato de lantano.

Forma de dosificación farmacéutica disgregable que comprende carbonato de lantano y un excipiente,

quepuede obtenerse coprecipitando dicho carbonato de lantano con un excipiente.

Formulaciones disgregables de carbonato de lantano Campo de la invención Esta invención se refiere a preparaciones estables, disgregables, de carbonato de lantano que facilitan formas de dosificación sólidas orales farmacéuticas tales como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos y cápsulas dispersables y el uso de tales formas de dosificación para tratar sujetos con hiperfosfatemia.

Antecedentes de la invención La hiperfosfatemia se produce cuando la sangre acumula niveles altos de fosfato inorgánico. Este estado es frecuente en pacientes con disfunción renal grave, incluyendo insuficiencia renal crónica y enfermedad renal terminal. De manera similar al calcio, el fosfato se encuentra en huesos y dientes y su absorción se produce eficazmente con una ingesta constante de vitamina D. En condiciones normales, los riñones excretan el fosfato. Sin embargo en aquellos pacientes con hiperfosfatemia, los riñones no pueden eliminar el fosfato y la diálisis resulta ser ineficaz en la eliminación de fosfato.

Los pacientes con hiperfosfatemia a menudo no presentan síntomas. Sin embargo, puede producirse un debilitamiento óseo progresivo, que da como resultado dolor y el aumento de la susceptibilidad de los huesos a fracturas y roturas. El fosfato que cristaliza en las paredes de los vasos sanguíneos y el corazón puede provocar arteriosclerosis y conducir a accidentes cerebrovasculares, ataques al corazón y una mala circulación. También puede producirse sensibilidad cutánea si estos cristales de fosfato se forman en la piel.

El carbonato de lantano es un aglutinante de fosfato conocido y se usa para reducir los niveles de fosfato en pacientes con hiperfosfatemia, y específicamente, en aquellos pacientes con hiperfosfatemia provocada por enfermedad renal terminal. La reducción de fosfato y fosfato de calcio sérico se logra mediante la inhibición por parte del carbonato de lantano de la absorción de fosfato mediante la formación de complejos de fosfato de lantano insolubles. Además, recientemente se ha realizado un esfuerzo para ampliar el uso que aparece en la etiqueta del aglutinante de fosfato para incluir el tratamiento de hiperfosfatemia en pacientes con enfermedad renal crónica en fase 4. En octubre de 2007, el Comité Consultivo de Fármacos Renales y Cardiovasculares de la Food and Drug Administration de los EE.UU. recomendó la ampliación para incluir este uso más amplio.

Actualmente el carbonato de lantano está disponible de Shire US Inc. en comprimidos masticables de 500, 750 y 1000 mg, comercializados bajo la marca comercial Fosrenol®. Los comprimidos masticables son la única forma de dosificación disponible para pacientes. Cuando se colocan en agua, estos comprimidos no se disgregan, sino que permanecen como gránulos grandes, incluso tras un periodo de muchas horas. Los comprimidos masticables Fosrenol® son de un tamaño sustancial, que oscila en diámetro entre 18 mm para la concentración de 500 mg y 22 mm para la concentración de 1000 mg. Los comprimidos masticables a menudo no son ideales, puesto que pueden ser difíciles de ingerir para los pacientes y a menudo tienen un sabor desagradable. Además, muchos pacientes, en particular niños y ancianos, a menudo presentan dificultad para masticar meticulosamente tales comprimidos, lo que conduce a una administración terapéutica inadecuada. La captación de fosfato depende del área superficial de las partículas de carbonato de lantano insolubles. El área superficial del carbonato de lantano depende de la meticulosidad con la que mastica el paciente, lo que da como resultado una amplia varianza de eficacia de la dosis ingerida real de carbonato de lantano activo. Por tanto, a menudo es necesario el aumento de las dosificaciones de Fosrenol® para obtener niveles eficaces de carbonato de lantano.

La patente estadounidense n.º 5.968.976 da a conocer una composición farmacéutica para tratar la hiperfosfatemia compuesta de carbonato de lantano de fórmula La2 (CO3) 3·xH2O, en la que x tiene un valor de desde 3 hasta 6, en mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una forma para su administración al tracto gastrointestinal. También se da a conocer un procedimiento para su preparación y comprende el secado en horno de carbonato de lantano octahidratado para obtener el carbonato de lantano con de 3 a 6 moles de agua. La patente no da a conocer medios adecuados de administración oral del carbonato de lantano para un cumplimiento y una administración terapéutica eficaces.

La patente estadounidense n.º 7.381.428 da a conocer un método para tratar la hiperfosfatemia con una formulación que comprende una composición de carbonato de lantano de La2 (CO3) 3·xH2O, en la que x es igual a entre 0 y 10, y al menos un estabilizador de monosacárido o disacárido para estabilizar el carbonato de lantano frente a la descarboxilación para dar hidroxicarbonato de lantano. La patente no da a conocer medios adecuados de administración oral del carbonato de lantano para un cumplimiento y una administración terapéutica eficaces.

La patente estadounidense n.º 7.465.465 da a conocer una formulación de lantano masticable en un comprimido que comprende lantano y un excipiente masticable. Esta solicitud da a conocer además la formulación de comprimidos de lantano producidos mediante un procedimiento de combinación en polvo del compuesto de lantano y un excipiente en una mezcladora para formar una mezcla. La mezcla entonces o bien se comprime para dar un material de precompresión o bien se compacta con rodillos para dar un material filamentoso. El material comprimido/compactado se muele entonces para dar una mezcla que fluye libremente y se comprime para dar un

comprimido. Estas formulaciones tienen el uso de tratamiento dado a conocer para la hiperfosfatemia. Esta representación del estado actual de la técnica no trata las insuficiencias de estos comprimidos masticables en el cumplimiento del paciente y la administración terapéutica.

Las publicaciones de solicitud de patente estadounidenses n.os 2004/0161474, 2006/0003018, 2006/0083791 y 2008/0226735 dan a conocer preparaciones de carbonato de lantano con un área superficial específica para aumentar la capacidad de unión a fosfato. Las solicitudes no tratan formas de dosificación adecuadas para permitir un cumplimiento del paciente y una administración terapéutica mejores.

La publicación de solicitud de patente estadounidense n.º 2005/0208080 da a conocer una formulación de carbonato de lantano en forma de una galleta tipo sándwich. Esta “galleta” tiene dos o más capas que soportan un medicamento de sabor desagradable, es decir carbonato de lantano. Sin embargo, la solicitud no da a conocer un método de mejora de la unión a fosfato del carbonato de lantano.

El estado actual de las formas de dosificación farmacéutica de carbonato de lantano no es suficiente. El tamaño considerable de los comprimidos masticables asociado con su sabor desagradable conduce a un escaso cumplimiento del paciente y a una administración terapéutica inadecuada.

Sumario de la invención Sigue habiendo la necesidad de nuevas formas de dosificación farmacéutica de carbonato de lantano. Por tanto, la presente invención da a conocer una preparación de un coprecipitado de carbonato de lantano que se disgregue rápidamente cuando se pone en agua, permitiendo así el desarrollo de una serie de formas de dosificación sólidas y líquidas orales del fármaco.

Además, esta invención proporciona una forma de dosificación que es bioequivalente a las dosis de 500, 750 y 1000 mg de Fosrenol®, aunque utilizando una dosis inferior de lantano elemental.

Las formas de dosificación dadas a conocer en el presente documento son bastante estables con respecto a la pérdida y ganancia de humedad. El contenido de humedad final se controla mediante el método de preparación utilizado y no se requiere el secado hasta un nivel especificado.

Según los objetivos de la presente invención, los solicitantes han desarrollado un procedimiento para producir formas de dosificación orales de carbonato de lantano mediante la coprecipitación de carbonato de lantano hidratado secado al aire. Este coprecipitado, cuando se comprime para dar una forma de comprimido, se disgrega rápidamente en agua y por tanto permite el desarrollo de una serie de formas de dosificación orales. Estas formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, disoluciones orales, elíxires, comprimidos, cápsulas, cápsulas dispersables, gránulos y polvos secos.

Según otra realización de la presente invención, pueden usarse disgregantes como aditivo en el coprecipitado que contiene carbonato de lantano.

Descripción detallada La presente invención... [Seguir leyendo]

1. Forma de dosificación farmacéutica disgregable que comprende carbonato de lantano y un excipiente, que puede obtenerse coprecipitando dicho carbonato de lantano con un excipiente.

2. Forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el carbonato de lantano está 5 hidratado.

3. Forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación 2, en la que el carbonato de lantano está hidratado y tiene la fórmula general: La2 (CO3) 3 · xH2O, en la que x tiene un valor de 4-15.

4. Forma de dosificación farmacéutica según las reivindicaciones 2 ó 3, que comprende de 100 a 1000 mg del carbonato de lantano hidratado, de 100 a 1000 mg del excipiente y un disgregante.

5. Forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el excipiente es un sacárido, un alcohol pentahidroxilado o un alcohol hexahidroxilado.

6. Forma de dosificación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el carbonato de lantano se coprecipita en una razón de 1:1 con el excipiente mediante liofilización o mediante secado por pulverización.

7. Forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación 4, en la que el disgregante se selecciona del grupo que consiste en dióxido de silicio coloidal, dióxido de silicio, almidón y povidona.

8. Forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación 4, comprendiendo dicha forma de dosificación desde el 0% en peso hasta el 25% en peso de un disgregante, basándose en el peso del carbonato de lantano.

9. Forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación 1, reivindicación 4, reivindicación 5, reivindicación 7 o reivindicación 8, estando dicha forma de dosificación comprimida en una forma sólida oral, estando la forma sólida oral adaptada para disolverse en una forma líquida antes de la ingestión por el paciente.

10. Forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación 9, en la que la forma de dosificación tiene una 25 capacidad de unión a fosfato de entre 2, 5 y 5 mmol/g.

11. Forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de hiperfosfatemia.

12. Forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación 4, en la que dicho excipiente es manitol y dicho disgregante es SiO2 coloidal; y en la que dicho carbonato de lantano hidratado se coprecipita mediante

liofilización o secado por pulverización de una mezcla de La2 (CO3) 3 hidratado, dicho manitol y dicho SiO2 coloidal en una razón de 1-75:1-75:0-34;

en la que el carbonato de lantano hidratado está hidratado hasta un contenido en agua de entre 8-14 moles de agua, y teniendo la forma de dosificación un tiempo de disgregación de desde aproximadamente 2 hasta 10 minutos y una capacidad de unión a fosfato de entre 2, 5 y 5 mmol/g.

13. Forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación 12, en la que la razón de carbonato de lantano hidratado:manitol:SiO2 coloidal es de 1:1:0, 1, 1:1:0, 2 ó 1:1:0, 4.

14. Procedimiento para preparar un forma de dosificación farmacéutica de disgregación que comprende coprecipitar carbonato de lantano hidratado con un excipiente mediante liofilización o mediante secado por pulverización; y

comprimir el carbonato de lantano hidratado coprecipitado para dar una forma sólida oral;

en el que el carbonato de lantano se mezcla con dicho excipiente antes de la coprecipitación.

15. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que el excipiente es un sacárido, un alcohol pentahidroxilado o un alcohol hexahidroxilado.

16. Procedimiento según la reivindicación 14 o reivindicación 15, en el que el carbonato de lantano es

carbonato de lantano hidratado y se mezcla con dicho excipiente y un disgregante antes de la coprecipitación, seleccionándose dicho disgregante del grupo que consiste en dióxido de silicio coloidal, dióxido de silicio, almidón y povidona,

en el que de 100 a 1000 mg del carbonato de lantano hidratado se coprecipitan con de 100 a 1000 mg del excipiente y el 0-25% en peso del disgregante, basándose en el peso del carbonato de lantano.