Formas sólidas de (1R,2S,3R)-1-(2-(isoxazol-3-il)-1H-imidazol-4-il)butano-1,2,3,4-tetraol y métodos de utilización de las mismas.

Compuesto, que es (1R,2S,3R)1-(2-(isoxazol-3-il)-1H-imidazol-4-il)butano-1,2,3,4-tetraol cristalino o unhidrato del mismo.

Formas sólidas de (1R, 2S, 3R) -1- (2- (isoxazol-3-il) -1H-imidazol-4-il) butano-1, 2, 3, 4-tetraol y métodos de utilización de las mismas.

Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud provisional US no. 61/073, 398 presentada el 18 de junio de 2008.

1. Campo de la invención La presente invención se refiere a formas sólidas de (1R, 2S, 3R) -1- (2- (isoxazol-3-il) -1H-imidazol-4-il) bután-1, 2, 3, 4tetraol.

2. Antecedentes de la invención Diferentes formas sólidas del mismo compuesto pueden presentar propiedades sustancialmente diferentes. Por ejemplo, la forma amoría de un fármaco puede mostrar diferentes características de disolución y diferentes patrones de biodisponibilidad que su forma o formas cristalinas, propiedades que pueden afectar a cómo debe administrarse el fármaco para conseguir un efecto óptimo. Las formas amorías y cristalinas de un fármaco también pueden presentar diferentes propiedades de manipulación (por ejemplo la fluidez y la compresibilidad) , tasas de disolución, solubilidades y estabilidades, la totalidad de las cuales puede afectar a la preparación de las formas de dosificación. En consecuencia, el acceso a múltiples formas de un fármaco resulta deseable por una diversidad de motivos. Además, las autoridades reguladoras (por ejemplo la U.S. Food and Drug Administration) pueden requerir la identificación de todas las formas sólidas (por ejemplo polimórficas) de una nueva sustancia farmacológica antes de que los productos la contengan. A. Goho, Science News 166 (8) :122-123, 2004.

Los compuestos pueden existir en una o más formas cristalinas, pero la existencia y las características de dichas formas no puede predecirse con certeza. Además, no existen procedimientos estándares para la preparación de todas las formas polimórficas posibles de un compuesto. Incluso, después de identificar un polimorfo, la existencia y las características de otras formas sólo puede determinarse mediante experimentación adicional. Id.

3. Descripción resumida de la invención La presente invención se refiere, en parte, a formas sólidas de (1R, 2S, 3R) -1- (2- (isoxazol-3-il) -1H-imidazol-4-il) butan1, 2, 3, 4-tetraol e hidratos del mismo. Algunas formas sólidas particulares son cristalinas.

Una realización de la invención comprende composiciones farmacéuticas que comprenden las formas sólidas indicadas en la presente memoria.

Otra realización comprende métodos de tratamiento, control y prevención de diversas enfermedades y condiciones, comprendiendo la utilización de las formas sólidas indicadas en la presente memoria.

4. Breve descripción de las figuras La figura 1 es un patrón de difracción de rayos X de los polvos (XRPD) de hidrato de (1R, 2S, 3R) -1- (2- (isoxazol-3-il) 1H-imidazol-4-il) bután-1, 2, 3, 4-tetraol cristalino. El difractograma se obtuvo utilizando un sistema Bruker D8 Advance (radiación Ka de Cu) con un detector VANTEC-1.

La figura 2 es un espectro de FT-Raman de hidrato de (1R, 2S, 3R) -1- (2- (isoxazol-3-il) -1H-imidazol-4-il) bután-1, 2, 3, 4tetraol cristalino. El espectro se obtuvo utilizando un Bruker RFS100 con excitación a 1.064 nm.

La figura 3 es un patrón XRPD de (1R, 2S, 3R) -1- (2- (isoxazol-3-il) -1H-imidazol-4-il) bután-1, 2, 3, 4-tetraol anhidro cristalino. El difractograma se obtuvo utilizando un sistema Bruker D8 Advance (radiación Ka de Cu) con un detector VANTEC-1.

La figura 4 es un espectro de FT-Raman de (1R, 2S, 3R) -1- (2- (isoxazol-3-il) -1H-imidazol-4-il) bután-1, 2, 3, 4-tetraol anhidro cristalino. El espectro se obtuvo utilizando un Bruker RFS100 con excitación a 1.064 nm.

La figura 5 es una representación de (1R, 2S, 3R) -1- (2- (isoxazol-3-il) -1H-imidazol-4-il) bután-1, 2, 3, 4-tetraol anhidro a partir de una única estructura cristalina del compuesto. Se muestran los elipsoides de desplazamiento atómico anisotrópico para los átomos no hidrógeno al nivel de probabilidad del 50 por ciento. Se muestran los átomos de hidrógeno con un radio arbitrariamente pequeño.

5. Descripción detallada de la invención que resulta útil en el tratamiento de enfermedades y trastornos tales como la esclerosis múltiple y la artritis reumatoide. Ver la solicitud de patente US nº 12/038.872, de Augeri et al., presentada el 28 de febrero de 2008.

La presente invención se refiere además a formas de dosificación que comprenden formas sólidas de (1R, 2S, 3R) -1 (2- (isoxazol-3-il) -1H-imidazol-4-il) bután-1, 2, 3, 4-tetraol e hidratos del mismo, y a métodos de utilización de los mismos.

5.1. Definiciones A menos que se indique lo contrario, los términos "controla", "controlando" y "control" comprenden prevenir la recurrencia de la enfermedad o trastorno especificado en un paciente que ya ha sufrido la enfermedad o trastorno y/o alargar el tiempo durante el que un paciente quien ha sufrido la enfermedad o trastorno permanece en estado de remisión. Los términos comprenden modular el umbral, desarrollo y/o duración de la enfermedad o trastorno, o modificar la manera en que un paciente responde a la enfermedad o trastorno.

A menos que se indique lo contrario, los términos "previene", "previniendo" y "prevención" contemplan una acción que se produce antes de que un paciente empiece a sufrir la enfermedad o trastorno especificado, lo que inhibe o reduce la severidad de la enfermedad o trastorno. En otras palabras, los términos comprenden la profilaxis.

A menos que se indique lo contrario, una "cantidad profilácticamente efectiva" de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad o condición, o uno o más síntomas asociados a la enfermedad o condición,

o para prevenir su recurrencia. Una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto se refiere a una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad o condición. La expresión "cantidad profilácticamente efectiva" puede comprender una cantidad que mejora la profilaxis global o que incrementa la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.

A menos que se indique lo contrario, una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento o control de una enfermedad o condición, o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados a la enfermedad o condición. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto se refiere a una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o el control de la enfermedad o condición. La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" puede comprender una cantidad que mejora la terapia global, reduce o evita los síntomas o causas de una enfermedad o condición, o que incrementa la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.

A menos que se indique lo contrario, los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento" contemplan una acción que se produce mientras un paciente sufre la enfermedad o trastorno especificado, reduciendo la severidad de la enfermedad o trastorno o uno o más de sus síntomas, o retrasando o enlenteciendo la progresión de la enfermedad

o trastorno.

A menos que se indique lo contrario, el término "incluyen" presenta el mismo significado que "incluyen, aunque sin limitación", y el término "incluye" presenta el mismo significado que "incluye, aunque sin limitación". De manera similar, la expresión "tal como" presenta el mismo significado que la expresión "tal como, aunque sin limitación".

A menos que se indique lo contrario, uno o más adjetivos inmediatamente antes de una serie de nombres debe interpretarse como aplicable a cada uno de los nombres. Por ejemplo, la expresión "alquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos" presenta el mismo significado que "alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido".

Debe indicarse además que cualquier átomo mostrado en un dibujo con valencias no satisfechas se supone que se encuentra unido a suficientes átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias. Además, los enlaces químicos ilustrados con una línea continua paralela a una línea discontinua comprenden enlaces tanto sencillos como dobles (por ejemplo aromáticos) , en caso de permitirlo las valencias. Las estructuras que representan compuestos con uno o más centros quirales pero que no indican la estereoquímica (por ejemplo con líneas en negrita o líneas de puntos) comprenden estereoisómeros puros y mezclas (por ejemplo mezclas racémicas) de los mismos. De manera similar, los nombres de compuestos... [Seguir leyendo]

1. Compuesto, que es (1R, 2S, 3R) 1- (2- (isoxazol-3-il) -1H-imidazol-4-il) butano-1, 2, 3, 4-tetraol cristalino o un hidrato del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, que es hidrato de (1R, 2S, 3R) 1- (2- (isoxazol-3-il) -1H-imidazol-4il) butano-1, 2, 3, 4-tetraol cristalino.

3. Compuesto según la reivindicación 2, que presenta un endotermo de DSC con un pico en 164 ± 5, 0ºC.

4. Compuesto según la reivindicación 2, que presenta un patrón de RPD que contiene picos en 9, 2 y ± 0, 3 grados 28, o que presenta un patrón de XRPD que contiene picos en 15, 8 y 16, 8 ± 0, 3 grados 28, o que presenta un patrón de XRPD que contiene picos en 20, 4, 21, 0 y 22, 5 ± 0, 3 grados 28, en el que el patrón de XRPD se obtiene utilizando radiación de Ka de Cu.

5. Compuesto según la reivindicación 1, que es (1R, 2S, 3R) 1- (2- (isoxazol-3-il) -1H-imidazol-4-il) butano-1, 2, 3, 4tetraol anhidro cristalino.

6. Compuesto según la reivindicación 5, que presenta un endotermo de DSC con un pico en 204 ± 5, 0ºC.

7. Compuesto según la reivindicación 5, que presenta un patrón de XRPD que contiene picos en 8, 6 y 17, 3 ± 0, 2 grados 28, o que presenta un patrón de XRPD que contiene picos en 18, 0 y 25, 2 ± 0, 2 grados 28, en el que el patrón de XRPD se obtiene utilizando radiación de Ka de Cu.

8. Compuesto según la reivindicación 1, que es (1R, 2S, 3R) -1- (2- (isoxazol-3-il) -1H-imidazol-4-il) bután-1, 2, 3, 4tetraol anhidro cristalizado en un grupo espacial P21.

9. Forma de dosificación farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 ó una forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación 9, para la utilización como medicamento.

11. Compuesto o forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación 10, en el que dicho medicamento está destinado al tratamiento, control o prevención de la espondilitis anquilosante, el asma (por ejemplo el asma bronquial) , la dermatitis atópica, la enfermedad de Behcet, la enfermedad del injerto contra el huésped, el síndrome de Kawasaki, el lupus eritematoso, la esclerosis múltiple, la miastenia grave, la polinosis, la soriasis, la artritis soriática, la artritis reumatoide, el escleroderma, el rechazo del trasplante (por ejemplo de órgano, de células o de médula ósea) , la diabetes de tipo 1 y la uveitis.

12. Compuesto o forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación 11, en el que dicho medicamento está destinado al tratamiento, control o prevención de la esclerosis múltiple.

13. Compuesto o forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación 11, en el que dicho medicamento está destinado al tratamiento, control o prevención de la artritis reumatoide.