Formas de dosificación sólidas biodisponibles de metaxalona.

Forma farmacéutica de dosificación sólida que comprende metaxalona,

por lo menos un excipiente en polvoseleccionado de entre el grupo que comprende hidrocoloides y polímeros naturales o sintéticos moderadamentesolubles en agua o esencialmente insolubles en agua, y por lo menos un líquido no volátil,

preparada mediante un procedimiento que comprende las etapas de:

proporcionar una cantidad efectiva de metaxalona;

proporcionar por lo menos un excipiente en polvo seleccionado de entre el grupo que consiste en alginato sódico,alginato amónico, carboximetilcelulosa sódica, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, glicolato-almidónsódico, copolímeros de ácido metacrílico, o combinaciones de los mismos;

mezclar en seco la cantidad efectiva de metaxalona y dicho por lo menos un excipiente en polvo seleccionado deentre el grupo que consiste en alginato sódico, alginato amónico, carboximetilcelulosa sódica, celulosamicrocristalina, almidón pregelatinizado, glicolato-almidón sódico, copolímeros de ácido metacrílico, ocombinaciones de los mismos;

humectar la mezcla de metaxalona/polvo con dicho por lo menos un líquido no volátil y por lo menos un líquidovolátil para formar una mezcla;

granular la mezcla para formar una granulación;

secar y moler la granulación;

mezclar con por lo menos otro excipiente en polvo inactivo,

y comprimir formando comprimidos con el fin de producir la forma farmacéutica de dosificación sólida;

en la que dicho por lo menos un líquido no volátil se selecciona de entre el grupo que consiste en propilenglicol,glicerina, polietilenglicoles líquidos, polietilenglicoles semisólidos, pharmasolve, polisorbatos líquidos,polisorbatos semisólidos, span líquidos, span semisólidos, cremophor líquidos, cremophor semisólidos, pluronicslíquidos, pluronics semisólidos, myglyol líquidos, myglyol semisólidos, aceites no volátiles, vitamina E, lecitina o35 combinaciones de los mismos;

dicho por lo menos un líquido volátil se selecciona de entre el grupo que consiste en metanol, etanol, acetona,agua o combinaciones de los mismos;40 y en la que:(i) 29% en peso o más de dicha metaxalona se disuelve aproximadamente 30 minutos después de colocar dichaforma de dosificación en un recipiente de vidrio de pico para disoluciones lleno con 1.000 ml de aguapurificada, mantenido a 25ºC y sometido a agitación a una velocidad de las palas de 100 rpm utilizando un45 aparato (de palas) USP de tipo II; o(ii) 40% en peso o más de dicha metaxalona se disuelve aproximadamente 30 minutos después de colocar dichaforma de dosificación en un recipiente de vidrio de disolución estándar lleno con 1.000 ml de agua purificada,mantenido a 35ºC y sometido a agitación a una velocidad de las palas de 100 rpm utilizando un aparato (de50 palas) USP de tipo II; o(iii) 30% en peso o más de dicha metaxalona se disuelve aproximadamente 30 minutos después de colocar dichaforma de dosificación en un recipiente de vidrio de pico para disoluciones con 500 ml de una solución acuosade laurilsulfato sódico al 0,1% en peso por volumen de agua, mantenido a 37ºC y sometido a agitación a una55 velocidad de las palas de 50 rpm utilizando un aparato (de palas) USP de tipo II.

Formas de dosificación sólidas biodisponibles de metaxalona.

Campo técnico

La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas biodisponibles de fármacos esencialmente insolubles en agua y a procedimientos para la producción de las mismas. En particular, la presente invención se refiere a formas de dosificación farmacéutica sólidas estables, fabricables y biodisponibles que comprenden el fármaco esencialmente in soluble en agua metaxalona, un relajante muscular, y a procedimientos para la producción de las mismas.

Antecedentes de la invención La biodisponibilidad de determinados fármacos, por ejemplo los fármacos esencialmente insolubles en agua, puede ser limitada en caso de administrarse por vía oral. Típicamente, los fabricantes recomiendan que los fármacos esencialmente insolubles en agua se ingieran conjuntamente con los alimentos para incrementar la biodisponibilidad de los fármacos.

Por ejemplo, la metaxalona, o 5-[ (3, 5-dimetilfenoxi) metil]-2-oxazolidinona, es una sustancia farmacológica esencialmente insoluble en agua comercializada en los Estados Unidos de América bajo el nombre comercial Skelaxin® (marca comercial propiedad de Élan Pharmaceuticals, Inc., y distribuida por King Pharmaceuticals) , que está indicada como complemento al reposo, la terapia física y otras medidas para el alivio de las molestias asociadas a afecciones musculoesqueléticas dolorosas agudas. Los comprimidos de Skelaxin® que contienen 400 mg y 800 mg de metaxalona se encuentran comercializadas actualmente.

Las características físicas y químicas de la metaxalona, conjuntamente con las propiedades farmacológicas, terapéuticas y farmacocinéticas del fármaco se revisan en las patentes US nº 6.407.128 y nº 6.683.102. Tal como se expone en estas patentes y en la literatura relevante citada en las mismas, la metaxalona son unos polvos hidrófobos esencialmente insolubles en agua que muestran una absorción limitada en el tracto gastrointestinal (TGI) al administrarlos por vía oral en forma de comprimidos de Skelaxin® que contienen 400 mg de metaxalona y otros excipientes de formación de comprimidos por compresión inertes. Las dos patentes proporcionan un método para mejorar la biodisponibilidad oral de la metaxalona a partir de la formulación del comprimido de Skelaxin® mediante la administración de los comprimidos de Skelaxin® con los alimentos.

Aparentemente, la pobre biodisponibilidad de la metaxalona se debe a su baja solubilidad acuosa, resultando en una tasa lenta de disolución del fármaco en el contenido acuoso del TGI. Según las dos patentes indicadas anteriormente, la solubilidad acuosa de la metaxalona y, por lo tanto, su tasa de disolución y biodisponibilidad oral no resultan incrementadas por la formulación utilizada para producir los comprimidos de Skelaxin®. En consecuencia, la biodisponibilidad oral de la metaxalona a partir de comprimidos de Skelaxin® mejora únicamente al administrarlas con alimentos en los que los lípidos y otras grasas y sustancias contenidos en los alimentos conjuntamente con la presencia excesiva de sales biliares y enzimas digestivos en el TGI causada por los alimentos, actúan como potenciadores de la solubilidad de la metaxalona, incrementando de esta manera la tasa de disolución del fármaco y la biodisponibilidad oral de los comprimidos de Skelaxin®.

Por lo tanto, resultaría beneficioso para el grado y la tasa de absorción del fármaco y, en general, para la biodisponibilidad oral de los fármacos esencialmente insolubles en agua, por ejemplo la metaxalona, introducir formulaciones especializadas que potencien la solubilidad y tasa de disolución del fármaco sin necesidad de coadministrar alimentos. Por lo tanto, actualmente existe una necesidad de formas de dosificación sólidas fabricables y estables de metaxalona que presenten una biodisponibilidad oral y/o tasa de disolución del fármaco mejoradas en comparación con los comprimidos de Skelaxin® disponibles comercialmente. Además, también resulta deseable fabricar formulaciones de comprimido farmacéutico biodisponible de metaxalona que demuestren tasas de disolución de fármaco mejoradas en comparación con las de los comprimidos de Skelaxin®, presentando simultáneamente propiedades de biodisponibilidad similares a las del producto disponible comercialmente, es decir, siendo bioequivalentes a los comprimidos de Skelaxin® tras la administración oral de una sola dosis en sujetos humanos en ayuno y/o no en ayuno.

La solicitud de patente internacional con número de publicación WO-2004/019937 y fecha de publicación 11 de marzo de 2004, se refiere a composiciones farmacéuticas de metaxalona que contienen el fármaco en una forma micronizada en la que las partículas de metaxalona se reducen a niveles inferiores a 10 micrómetros (µm) de diámetro de partícula. Concretamente, 99% en volumen de las partículas presenta diámetros de partícula que son inferiores a 10 µm. Los autores del documento WO-2004/019937 sugieren que su enfoque proporciona comprimidos de 400 mg de metaxalona de biodisponibilidad oral incrementada en comparación con los comprimidos de 400 mg de Skelaxin® disponibles comercialmente tras la administración oral de una sola dosis a nueve (9) voluntarios masculinos sanos sometidos a ayuno durante la noche. Sin embargo, el aparente incremento de biodisponibilidad oral presentado en dicha publicación de patente es marginal en términos de grado de absorción según se define mediante el cociente transformado con Ln en porcentaje de ensayo/referencia de ABCinf (definido en una sección posterior de la presente memoria) . Tal como se muestra en la Tabla 8 del documento WO-2004/019937, dicho cociente en porcentaje de ABCinf de ensayo/referencia no excedió ni siquiera el valor de 125%, que es ampliamente aceptado por las agencias reguladoras, incluyendo la FDA estadounidense, como el límite superior de los intervalos de confianza al 90%, indicando una diferencia significativa entre la biodisponibilidad oral de los productos de ensayo y de referencia. Además, basándose en dichos resultados, los autores del documento WO-2004/019937 reivindican que la utilización de su formulación micronizada de comprimido de metaxalona no presentaría un efecto de los alimentos sobre la biodisponibilidad oral. Sin embargo, el incremento marginal del cociente en porcentaje de ABCinf de ensayo/referencia observado en dichos estudios sugiere exactamente lo contrario. En otras palabras, debería esperarse que, tal como se expone en las patentes US nº 6.407.128 y nº 6.683.103, en las que se dosificaron comprimidos de referencia de Skelaxin® bajo condiciones de ayuno y de no ayuno, los comprimidos de metaxalona del documento WO-2004/019937, que demostraron un grado de absorción bastante similar al de los comprimidos de 400 mg de Skelaxin® bajo condiciones de dosificación en ayuno, también deberían mostrar un efecto significativo de los alimentos sobre la biodisponibilidad oral que debería ser bastante similar al de los comprimidos de 400 mg de Skelaxin® disponibles comercialmente.

De esta manera, sigue existiendo una necesidad ya arraigada de formulaciones biodisponibles mejoradas de fármacos esencialmente insolubles en agua y de procedimientos para la preparación de los mismos. Un objetivo de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden un fármaco esencialmente insoluble en agua, la metaxalona, y por lo menos un ingrediente inactivo, que demuestra tasas de disolución de fármaco mejoradas en comparación con el producto disponible comercialmente del mismo fármaco esencialmente insoluble en agua, por ejemplo Skelaxin®. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden un fármaco esencialmente insoluble en agua, la metaxalona, y por lo menos un ingrediente inactivo, que demuestra tasas de disolución de fármaco mejoradas y propiedades de biodisponibilidad realmente mejoradas en comparación con el producto disponible comercialmente del mismo fármaco esencialmente insoluble en agua, por ejemplo Skelaxin®. Además, otro objetivo de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden el fármaco esencialmente insoluble en agua y por lo menos un ingrediente inactivo, que demuestran propiedades de biodisponibilidad incrementadas al máximo bajo condiciones de ayuno y de no ayuno en comparación con las formulaciones preparadas convencionalmente o el producto disponible comercialmente del mismo fármaco esencialmente insoluble en agua. Finalmente, otro objetivo de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden el fármaco esencialmente insoluble en agua y por lo menos un ingrediente inactivo, que no sólo demuestran propiedades de... [Seguir leyendo]

1. Forma farmacéutica de dosificación sólida que comprende metaxalona, por lo menos un excipiente en polvo seleccionado de entre el grupo que comprende hidrocoloides y polímeros naturales o sintéticos moderadamente 5 solubles en agua o esencialmente insolubles en agua, y por lo menos un líquido no volátil,

preparada mediante un procedimiento que comprende las etapas de:

proporcionar una cantidad efectiva de metaxalona;

proporcionar por lo menos un excipiente en polvo seleccionado de entre el grupo que consiste en alginato sódico, alginato amónico, carboximetilcelulosa sódica, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, glicolato-almidón sódico, copolímeros de ácido metacrílico, o combinaciones de los mismos;

mezclar en seco la cantidad efectiva de metaxalona y dicho por lo menos un excipiente en polvo seleccionado de entre el grupo que consiste en alginato sódico, alginato amónico, carboximetilcelulosa sódica, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, glicolato-almidón sódico, copolímeros de ácido metacrílico, o combinaciones de los mismos;

humectar la mezcla de metaxalona/polvo con dicho por lo menos un líquido no volátil y por lo menos un líquido volátil para formar una mezcla;

granular la mezcla para formar una granulación;

secar y moler la granulación;

mezclar con por lo menos otro excipiente en polvo inactivo,

y comprimir formando comprimidos con el fin de producir la forma farmacéutica de dosificación sólida;

en la que dicho por lo menos un líquido no volátil se selecciona de entre el grupo que consiste en propilenglicol, glicerina, polietilenglicoles líquidos, polietilenglicoles semisólidos, pharmasolve, polisorbatos líquidos, polisorbatos semisólidos, span líquidos, span semisólidos, cremophor líquidos, cremophor semisólidos, pluronics líquidos, pluronics semisólidos, myglyol líquidos, myglyol semisólidos, aceites no volátiles, vitamina E, lecitina o combinaciones de los mismos;

dicho por lo menos un líquido volátil se selecciona de entre el grupo que consiste en metanol, etanol, acetona, agua o combinaciones de los mismos;

y en la que:

(i) 29% en peso o más de dicha metaxalona se disuelve aproximadamente 30 minutos después de colocar dicha forma de dosificación en un recipiente de vidrio de pico para disoluciones lleno con 1.000 ml de agua purificada, mantenido a 25ºC y sometido a agitación a una velocidad de las palas de 100 rpm utilizando un 45 aparato (de palas) USP de tipo II; o (ii) 40% en peso o más de dicha metaxalona se disuelve aproximadamente 30 minutos después de colocar dicha forma de dosificación en un recipiente de vidrio de disolución estándar lleno con 1.000 ml de agua purificada, mantenido a 35ºC y sometido a agitación a una velocidad de las palas de 100 rpm utilizando un aparato (de palas) USP de tipo II; o (iii) 30% en peso o más de dicha metaxalona se disuelve aproximadamente 30 minutos después de colocar dicha forma de dosificación en un recipiente de vidrio de pico para disoluciones con 500 ml de una solución acuosa de laurilsulfato sódico al 0, 1% en peso por volumen de agua, mantenido a 37ºC y sometido a agitación a una 55 velocidad de las palas de 50 rpm utilizando un aparato (de palas) USP de tipo II.

2. Forma farmacéutica de dosificación sólida según la reivindicación 1, en la que:

(i) 34% en peso o más de dicha metaxalona se disuelve aproximadamente 30 minutos después de colocar dicha forma de dosificación en un recipiente de vidrio de pico para disoluciones con 1.000 ml de agua purificada, mantenido a 25ºC y sometido a agitación a una velocidad de las palas de 100 rpm utilizando un aparato (de palas) USP de tipo II; o (ii) 48% en peso o más de dicha metaxalona se disuelve aproximadamente 30 minutos después de colocar dicha 65 forma de dosificación en un recipiente de vidrio de disolución estándar con 1.000 ml de agua purificada, mantenido a 35ºC y sometido a agitación a una velocidad de las palas de 100 rpm utilizando un aparato (de palas) USP de tipo II; o (iii) 37% en peso o más de dicha metaxalona se disuelve aproximadamente 30 minutos después de colocar dicha forma de dosificación en un recipiente de vidrio de pico para disoluciones con 500 ml de una solución acuosa de laurilsulfato sódico al 0, 1% en peso por volumen de agua, mantenido a 37ºC y sometido a agitación a una velocidad de las palas de 50 rpm utilizando un aparato (de palas) USP de tipo II.

3. Forma farmacéutica de dosificación sólida según la reivindicación 1, en la que: 10

(i) 39% en peso o más de dicha metaxalona se disuelve aproximadamente 30 minutos después de colocar dicha forma de dosificación en un recipiente de vidrio de pico para disoluciones con 1.000 ml de agua purificada, mantenido a 25ºC y sometido a agitación a una velocidad de las palas de 100 rpm utilizando un aparato (de palas) USP de tipo II; o (ii) 52% en peso o más de dicha metaxalona se disuelve aproximadamente 30 minutos después de colocar dicha forma de dosificación en un recipiente de vidrio de pico para disoluciones con 1.000 ml de agua purificada, mantenido a 35ºC y sometido a agitación a una velocidad de las palas de 100 rpm utilizando un aparato (de palas) USP de tipo II; o (iii) 42% en peso o más de dicha metaxalona se disuelve aproximadamente 30 minutos después de colocar dicha forma de dosificación en un recipiente de vidrio de pico para disoluciones con 500 ml de una solución acuosa de laurilsulfato sódico al 0, 1% en peso por volumen de agua, mantenido a 37ºC y sometido a agitación a una velocidad de las palas de 50 rpm utilizando un aparato (de palas) USP de tipo II.

4. Forma farmacéutica de dosificación sólida según la reivindicación 1, en la que:

(i) 46% en peso o más de dicha metaxalona se disuelve aproximadamente 30 minutos después de colocar dicha forma de dosificación en un recipiente de vidrio de pico para disoluciones con 1.000 ml de agua purificada,

mantenido a 25ºC y sometido a agitación a una velocidad de las palas de 100 rpm utilizando un aparato (de palas) USP de tipo II; o (ii) 57% en peso o más de dicha metaxalona se disuelve aproximadamente 30 minutos después de colocar dicha forma de dosificación en un recipiente de vidrio de pico para disoluciones con 1.000 ml de agua purificada,

mantenido a 35ºC y sometido a agitación a una velocidad de las palas de 100 rpm utilizando un aparato (de palas) USP de tipo II; o (iii) 48% en peso o más de dicha metaxalona se disuelve aproximadamente 30 minutos después de colocar dicha forma de dosificación en un recipiente de vidrio de pico para disoluciones con 500 ml de una solución acuosa de laurilsulfato sódico al 0, 1% en peso por volumen de agua, mantenido a 37ºC y sometido a agitación a una velocidad de las palas de 50 rpm utilizando un aparato (de palas) USP de tipo II.

5. Forma farmacéutica de dosificación sólida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la forma de dosificación es bioequivalente a o se encuentra más biodisponible que el producto de metaxalona de NDA nº 1345 217 tras la administración oral en sujetos humanos en ayuno o no en ayuno.

6. Forma farmacéutica de dosificación sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la forma de dosificación se encuentra más biodisponible que el producto de metaxalona de NDA nº 13-217 tras la administración oral en sujetos humanos en ayuno o no en ayuno.

7. Forma farmacéutica de dosificación sólida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la forma de dosificación muestra tasas de disolución de fármaco mejoradas en comparación con el producto de metaxalona de NDA nº 13-217, en la que las tasas de disolución se miden 30 minutos después de colocar la forma farmacéutica de dosificación sólida o el producto de metaxalona de NDA nº 13-271 en:

(i) un recipiente de vidrio de pico para disoluciones con 1.000 ml de agua purificada, mantenido a 25ºC y sometido a agitación a una velocidad de palas de 100 rpm utilizando un aparato (de palas) USP de tipo II; o (ii) un recipiente de vidrio de disolución estándar con 1.000 ml de agua purificada, mantenido a 35ºC y sometido 60 a agitación a una velocidad de las palas de 100 rpm utilizando un aparato (de palas) USP de tipo II; o (iii) un recipiente de vidrio de pico para disoluciones con 500 ml de una solución acuosa de laurilsulfato sódico al 0, 1% en peso por volumen de agua, mantenido a 37ºC y sometido a agitación a una velocidad de las palas de 50 rpm utilizando un aparato (de palas) USP de tipo II.

8. Forma farmacéutica de dosificación sólida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para la utilización en el tratamiento de una afección musculoesquelética.

9. Procedimiento de preparación de una forma farmacéutica de dosificación sólida según cualquiera de las 5 reivindicaciones anteriores, que comprende las etapas siguientes:

proporcionar una cantidad efectiva de metaxalona;

proporcionar por lo menos un excipiente en polvo seleccionado de entre el grupo que consiste en alginato sódico, 10 alginato amónico, carboximetilcelulosa sódica, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, glicolato-almidón sódico, copolímeros de ácido metacrílico, o combinaciones de los mismos;

mezclar en seco la cantidad efectiva de metaxalona y dicho por lo menos un excipiente en polvo seleccionado de entre el grupo que consiste en alginato sódico, alginato amónico, carboximetilcelulosa sódica, celulosa 15 microcristalina, almidón pregelatinizado, glicolato-almidón sódico, copolímeros de ácido metacrílico o combinaciones de los mismos;

humectar la mezcla de metaxalona/polvo con por lo menos un líquido no volátil y por lo menos un líquido volátil para formar una mezcla; 20 granular la mezcla para formar un granulado;

secar y moler el granulado;

mezclar con por lo menos otro excipiente en polvo;

y comprimir para formar comprimidos con el fin de producir la forma farmacéutica de dosificación sólida;

en el que dicho por lo menos un líquido no volátil se selecciona de entre el grupo que consiste en propilenglicol,

glicerina, polietilenglicoles líquidos, polietilenglicoles semisólidos, pharmasolve, polisorbatos líquidos, polisorbatos semisólidos, span líquidos, span semisólidos, cremophor líquidos, cremophor semisólidos, pluronics líquidos, pluronics semisólidos, myglyol líquidos, myglyol semisólidos, aceites no volátiles, vitamina E, lecitina o combinaciones de los mismos; y

dicho por lo menos un líquido volátil se selecciona de entre el grupo que consiste en metanol, etanol, acetona, agua o combinaciones de los mismos.

10. Procedimiento de preparación de una forma farmacéutica de dosificación sólida para el tratamiento de una afección musculoesquelética según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha forma de dosificación es bioequivalente a o se encuentra más biodisponible que el producto de metaxalona de NDA nº 13-217 tras la administración oral en sujetos humanos en ayuno o no en ayuno.

11. Procedimiento de preparación de una forma farmacéutica de dosificación sólida para el tratamiento de una afección musculoesquelética según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha forma de 45 dosificación se encuentra más biodisponible que el producto de metaxalona de NDA nº 13-217 tras la administración oral en sujetos humanos en ayuno o no en ayuno.

12. Procedimiento de preparación de una forma farmacéutica de dosificación sólida para el tratamiento de una afección musculoesquelética según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha forma de 50 dosificación demuestra tasas mejoradas de disolución de fármaco en comparación con el producto de metaxalona de NDA nº 13.217, en el que las tasas de disolución se miden 30 minutos después de colocar la forma farmacéutica de dosificación sólida o el producto de metaxalona de NDA nº 13-217 en:

(i) un recipiente de vidrio de pico para disoluciones con 1.000 ml de agua purificada, mantenido a 25ºC y

sometido a agitación a una velocidad de las palas de 100 rpm utilizando un aparato (de palas) USP de tipo II; o (ii) un recipiente de vidrio de disolución estándar lleno con 1.000 ml de agua purificada, mantenido a 35ºC y

sometido a agitación a una velocidad de las palas de 100 rpm utilizando un aparato (de palas) USP de tipo II; 60 o (iii) un recipiente de vidrio de pico para disoluciones lleno con 500 ml de una solución acuosa de laurilsulfato sódico al 0, 1% en peso por volumen de agua, mantenido a 37ºC y sometido a agitación a una velocidad de las palas de 50 rpm utilizando un aparato (de palas) USP de tipo II.