Formas cristalinas de Nilotinib HCL.

Un Nilotinib HCl cristalino caracterizado por los datos seleccionados del grupo que consiste en:

un patrón dedifracción en polvo de rayos X que tiene picos a 5,7, 9,8, 15,0, 15,8 y 17,3 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; unespectro de RMN de 13C de estado sólido que tiene señales a 113,1, 133,1, 160,9 ± 0,2 ppm; un espectro de RMN de13C de estado sólido que tiene diferencias en los desplazamientos químicos entre la señal que muestra el menordesplazamiento químico y otra en el intervalo de desplazamiento químico de 100 a 180 ppm de 9,2, 29,2 y 57,0 ± 0,1ppm, en el que la señal que muestra el menor desplazamiento químico en el área de desplazamientos químicos de 100a 180 ppm está a 103,9 ± 1 ppm; y combinaciones de los mismos.

Formas cristalinas de Nilotinib HCl 5 Campo de la invención La presente invención abarca una forma cristalina de Nilotinib HCl.

Antecedentes de la invención Nilotinib, 4-metil-N-[3- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -5- (trifluorometil) fenil]-3-[[4- (3-piridinil) -2-pirimidinil]amino]-benzamida, con la siguiente fórmula:

es un inhibidor de la tirosina cinasa usado para el tratamiento de la leucemia mielógena crónica (CML) resistente a fármaco, y en particular, para el tratamiento de leucemia mielógena crónica (CML) con cromosoma Filadelfia positivo en fase acelerada o en fase crónica en pacientes adultos en los que la enfermedad ha progresado o en los que no pueden tolerar otros tratamientos que incluían imatinib. Nilotinib se administra como una sal de clorhidrato en forma de cápsulas que se comercializan en los EE. UU. y en la UE con el nombre Tasigna®.

Las publicaciones PCT WO 2007/015870 ("WO'870") y WO 2007/015871 ("WO'871") describen diversas sales de Nilotinib incluyendo las formas cristalinas y amorías de nilotinib de base libre, clorhidrato de Nilotinib y sulfato de Nilotinib. Las formas cristalinas existen en formas de solvato, anhidra o bien hidrato.

La presente invención se refiere a las propiedades físicas de estado sólido de Nilotinib, 4-metil-N-[3- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -5- (trifluorometil) fenil]-3-[[4- (3-piridinil) -2-pirimidinil]amino]-benzamida, o de una sal de la misma, o de una dispersión sólida de Nilotinib HCl en una combinación con un excipiente farmacéuticamente adecuado. Estas propiedades se pueden influenciar controlando las condiciones bajo las que 4-metil-N-[3- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -5- (trifluorometil) fenil]-3-[[4- (3-piridinil) -2-pirimidinil]amino]-benzamida o una sal de la misma, o de una dispersión sólida de Nilotinib HCl en una combinación con un excipiente farmacéuticamente adecuado, se obtienen en forma sólida. Las propiedades de estado sólido incluyen, por ejemplo, la fluidez del sólido mezclado. La fluidez afecta a la facilidad con la que se maneja de material durante el procesado en un producto farmacéutico. Cuando las partículas del compuesto en polvo no fluyen unas sobre otras con facilidad, un especialista en formulación debe requerir el uso de agentes deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal, talco, almidón o fosfato de calcio tribásico.

Otra propiedad de estado sólido importante de un compuesto farmacéutico es su velocidad de disolución en fluido acuoso. La velocidad de disolución de un ingrediente activo en el estómago de un paciente puede tener consecuencias terapéuticas, ya que impone un límite superior de la velocidad a la que un ingrediente activo administrado por vía oral puede alcanzar la circulación sanguínea del paciente. La velocidad de disolución también es una consideración en la formulación de jarabes, elixires y otros medicamentos líquidos. La forma de estado sólido de un compuesto también puede afectar a su comportamiento en la compactación y en su estabilidad en almacenamiento.

Estas características físicas prácticas están influidas por la conformación y orientación de las moléculas en la célula unitaria, que definen una forma polimórfica particular de una sustancia. La forma polimórfica puede dar lugar a un comportamiento térmico diferente del que tiene el material amorfo u otra forma polimórfica. El comportamiento térmico se mide en el laboratorio por técnicas tales como punto de fusión capilar, análisis termogravimétrico ("TGA") y calorimetría de barrido diferencial ("DSC") y se pueden usar para distinguir algunas formas polimórficas de otras. Una 50 forma polimórfica particular también pueden dar lugar a distintas propiedades espectroscópicas que se pueden detectar por cristalografía de rayos X en polvo, espectroscopía de RMN de 13C de estado sólido y espectrometría de infrarrojos.

En general, un sólido cristalino ha mejorado la estabilidad química y física en la forma amoría, y en formas con baja 55 cristalinidad. Las formas cristalinas también pueden presentar una mejora en la solubilidad, higroscopicidad, propiedades a granel y/o fluidez.

Existe una necesidad en la técnica de obtener nuevas formas cristalinas de la sal de nilotinib, específicamente, sal de HCl y procedimientos para la preparación de las mismas. La presente invención proporciona una nueva forma cristalina de monoclorhidrato de Nilotinib, que tiene propiedades favorables o mejoradas tales como estabilidad térmica, disolución, estabilidad en almacenamiento, morfología, fluidez, etcétera.

Sumario de la invención La presente invención comprende Nilotinib HCl cristalino, definido en el presente documento como la Forma T17, caracterizada por los datos seleccionados del grupo que consiste en: un patrón de difracción en polvo de rayos X que tiene picos a 5, 7, 9, 8, 15, 0, 15, 8 y 17, 3 grados dos theta ± 0, 2 grados dos theta; un patrón de difracción de rayos X como se representa en la figura 19; un patrón de difracción de rayos X como se representa en la figura 20; un espectro de RMN de 13C de estado sólido con señales a 113, 1, 133, 1, 160, 9 ± 0, 2 ppm; un espectro de RMN de 13C de estado sólido que tiene diferencias en los desplazamientos químicos entre la señal que muestra el menor desplazamiento químico y otra en el intervalo de desplazamiento químico de 100 a 180 ppm de 9, 2, 29, 2 y 57, 0 ± 0, 1 ppm, en el que la señal que muestra el menor desplazamiento químico en el área de desplazamientos químicos de 100 a 180 ppm está normalmente a 103, 9 ± 1 ppm; espectro de RMN de 13C como se representa en la figura 21; espectro de RMN de 13C como se representa en la figura 22; y combinaciones de los mismos. La forma de Nilotinib HCl T17 se puede caracterizar adicionalmente por un patrón de difracción en polvo de rayos X con picos adicionales a 7, 5, 11, 4, 18, 6, 19, 6 y 20, 7 grados dos theta ± 0, 2 grados dos theta o a 7, 6, 11, 4, .18, 7, 19, 7 y 20, 7 grados dos theta ± 0, 2 grados dos theta.

En otra realización, la presente invención abarca un procedimiento para preparar la forma Nilotinib HCl T17, que comprende:

a) combinar la forma de base de Nilotinib A con etanol absoluto y HCl para obtener una suspensión;

b) calentar para obtener una solución;

c) enfriar; y

d) secar.

De forma alternativa, la forma de Nilotinib HCl T17 se puede preparar combinando la forma de base de Nilotinib A con etanol absoluto y HCl para obtener una suspensión. Después, la suspensión se calienta lo suficiente como para formar una solución en la que al menos se disuelva parte del material sólido en la suspensión. Después, la solución se enfría lo suficiente como para precipitar Nilotinib HCl, que después se seca lo suficiente como para formar la forma de Nilotinib HCl T17.

En una realización, la presente invención comprende adicionalmente otro procedimiento para preparar la forma de Nilotinib HCl T17, que comprende: combinar la forma amoría de Nilotinib HCl con acetona o tetrahidrofurano (THF) para obtener una suspensión; agitar la suspensión; y secar la suspensión para obtener la forma de Nilotinib HCl T17.

En otra realización, la presente invención comprende un procedimiento para preparar una mezcla de la forma de Nilotinib HCl T17 y la forma de Nilotinib HCl A, que comprende: combinar la forma amoría de Nilotinib HCl con acetato de isopropilo o acetato de etilo para obtener una suspensión; agitar la suspensión; y secar para obtener una mezcla de la forma de Nilotinib HCl T17 y la forma de Nilotinib HCl A.

En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar la forma de Nilotinib HCl T17, que comprende: suspender una mezcla de la forma de Nilotinib HCl A y la forma de Nilotinib HCl T17 con IPA o acetonitrilo para obtener la forma de Nilotinib HCl T17.

En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar la forma de Nilotinib HCl T17 secando la forma de Nilotinib HCl T18.

En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una forma Cristalina, T17 Nilotinib HCl, descrita anteriormente y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional.

Breve descripción de los dibujos La figura 1 ilustra un difractograma en polvo de rayos X característico de la forma de nilotinib HCl T1.

La figura 2 ilustra un difractograma en polvo de rayos X característico de la forma de nilotinib HCl T1.

La figura 3 ilustra un difractograma en polvo de rayos X característico de la forma de nilotinib HCl T2.

La figura 4 ilustra un difractograma en polvo de rayos X característico de la forma de nilotinib HCl T3.

La figura 5 ilustra un difractograma... [Seguir leyendo]

1. Un Nilotinib HCl cristalino caracterizado por los datos seleccionados del grupo que consiste en: un patrón de difracción en polvo de rayos X que tiene picos a 5, 7, 9, 8, 15, 0, 15, 8 y 17, 3 grados dos theta ± 0, 2 grados dos theta; un espectro de RMN de 13C de estado sólido que tiene señales a 113, 1, 133, 1, 160, 9 ± 0, 2 ppm; un espectro de RMN de 13C de estado sólido que tiene diferencias en los desplazamientos químicos entre la señal que muestra el menor desplazamiento químico y otra en el intervalo de desplazamiento químico de 100 a 180 ppm de 9, 2, 29, 2 y 57, 0 ± 0, 1 ppm, en el que la señal que muestra el menor desplazamiento químico en el área de desplazamientos químicos de 100 a 180 ppm está a 103, 9 ± 1 ppm; y combinaciones de los mismos.

2. El Nilotinib HCl cristalino de la reivindicación 1, caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos X que tiene picos a 5, 7, 9, 8, 15, 0, 15, 8 y 17, 3 grados dos theta ± 0, 2 grados dos theta.

3. El Nilotinib HCl cristalino de la reivindicación 1, caracterizado por un espectro de RMN de 13C de estado sólido con señales a 113, 1, 133, 1, 160, 9 ± 0, 2 ppm.

4. El Nilotinib HCl cristalino de la reivindicación 1, caracterizado por un espectro de RMN de 13C de estado sólido que tiene diferencias de desplazamiento químico entre la señal que muestra el menor desplazamiento químico y otra en el intervalo de desplazamiento químico de 100 a 180 ppm de 9, 2, 29, 2 y 57, 0 ± 0, 1 ppm, en el que la señal que muestra el menor desplazamiento químico en el área de desplazamientos químicos de 100 a 180 ppm está a 103, 9 ± 1 ppm.

5. El Nilotinib HCl cristalino de la reivindicación 2, caracterizado adicionalmente por un patrón de difracción en polvo de rayos X que tiene picos a 7, 5, 11, 4, 18, 6, 19, 6 y 20, 7 grados dos theta ± 0, 2 grados dos theta.

6. El Nilotinib HCl cristalino de la reivindicación 2, caracterizado adicionalmente por un patrón de difracción en polvo de rayos X que tiene picos a 7, 6, 11, 4, 18, 7, 19, 7 y 20, 7 grados dos theta ± 0, 2 grados dos theta.

7. El Nilotinib HCl cristalino de la reivindicación 1, en el que la forma cristalina es anhidra.

8. El Nilotinib HCl cristalino de la reivindicación 1, que tiene menos de un 10% p/p de la forma de Nilotinib HCl A, en el que la forma A se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X que tiene al menos un máximo seleccionado de entre 8, 5, 11, 0, 11, 5, 17, 2, 18, 8, 19, 2, 20, 8, 22, 1 y 26, 0 grados dos theta ± 0, 2 grados dos theta.

9. El Nilotinib HCl cristalino de la reivindicación 8, que tiene menos de un 10% p/p de la forma de Nilotinib HCl A, en el que la forma A se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X que tiene al menos dos máximos seleccionados de entre 8, 5, 11, 0, 11, 5, 17, 2, 18, 8, 19, 2, 20, 8, 22, 1 y 26, 0 grados dos theta ± 0, 2 grados dos theta.

10. El Nilotinib HCl cristalino de la reivindicación 8, que tiene menos de un 10% p/p de la forma de Nilotinib HCl A, en el que la forma A se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X que tiene al menos cuatro máximos seleccionados de entre 8, 5, 11, 0, 11, 5, 17, 2, 18, 8, 19, 2, 20, 8, 22, 1 y 26, 0 grados dos theta ± 0, 2 grados dos theta.

11. El Nilotinib HCl cristalino de la reivindicación 8, que tiene menos de un 10% p/p de la forma de Nilotinib HCl A, en el que la forma A se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X que tiene todos los máximos seleccionados de entre 8, 5, 11, 0, 11, 5, 17, 2, 18, 8, 19, 2, 20, 8, 22, 1 y 26, 0 grados dos theta ± 0, 2 grados dos theta.

12. Una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de Nilotinib HCl como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Figura 2:

* El pico a 28, 5 corresponde a Si

* El pico a 28, 5 corresponde a Si Figura 4:

* El pico a 28, 5 corresponde a Si

* El pico a 28, 5 corresponde a Si Figura 6:

* El pico a 28, 5 corresponde a Si

* El pico a 28, 5 corresponde a Si Figura 8:

* El pico a 28, 5 corresponde a Si

* El pico a 28, 5 corresponde a Si Figura 10:

* El pico a 28, 5 corresponde a Si

* El pico a 28, 5 corresponde a Si

* El pico a 28, 5 corresponde a Si Figura 14:

* El pico a 28, 5 corresponde a Si

* El pico a 28, 5 corresponde a Si Figura 16:

* El pico a 28, 5 corresponde a Si

* El pico a 28, 5 corresponde a polvo de silicio (111) .

Figura 12:

Figura 18: Figura 20: Figura 22: Figura 24: