Forma purificada de tanaproget.

Método de preparación de forma I purificada de 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,

4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo, que tiene:

(i) un termograma de calorimetría diferencial de barrido que tiene una endoterma con una Tinicio a aproximadamente 230ºC; y

(ii) un patrón de picos de difracción de rayos X que comprende picos a 2θ de aproximadamente 6,6º, 10,3º, 14,4º, 19,8º, 23,8º, 26,3º y 29,1º;

que comprende recristalizar 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo sin purificar en acetona y agua;

en el que se usa acetona como disolvente y agua como antidisolvente

Forma purificada de tanaproget

Antecedentes de la invención Los receptores intracelulares (RI) forman una clase de reguladores génicos relacionados estructuralmente, conocidos como “factores de transcripción dependientes de ligando”. La familia de los receptores esteroideos es un subconjunto de la familia de RI, incluyendo el receptor de progesterona (RP) , el receptor de estrógenos (RE) , el receptor de andrógenos (RA) , el receptor de glucocorticoides (RG) y el receptor de mineralocorticoides (RM) .

La hormona, o ligando, natural para el RP es el esteroide progesterona, pero se han preparado compuestos sintéticos, tales como acetato de medroxiprogesterona o levonorgestrel, que también sirven como ligandos. Una vez que un ligando está presente en el fluido que rodea a una célula, pasa a través de la membrana mediante difusión pasiva y se une al RI para crear un complejo receptor/ligando. Este complejo se une a promotores génicos específicos presentes en el ADN de la célula. Una vez unido al ADN, el complejo modula la producción de ARNm y proteína codificados por ese gene.

Un compuesto que se une a un RI e imita la acción de la hormona natural se denomina un agonista, mientras que un compuesto que inhibe el efecto de la hormona es un antagonista.

Se sabe que los agonistas de RP (naturales y sintéticos) desempeñan un papel importante en la salud de las mujeres. Los agonistas de RP se usan en composiciones anticonceptivas, normalmente en presencia de un agonista de RE, alternativamente pueden usarse junto con un antagonista de RP. Los agonistas de RE se usan para tratar los síntomas de la menopausia, pero se han asociado con un efecto proliferativo sobre el útero que puede conducir a un aumento del riesgo de desarrollar cánceres uterinos. La coadministración de un agonista de RP reduce/elimina el riesgo.

El tanaproget, 5- (4, 4-dimetil-2-oxo-1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-6-il) -1H-pirrol-2-carbonitrilo, es un modulador del receptor de progesterona y es eficaz en anticoncepción, terapia de sustitución hormonal y en el tratamiento de carcinomas y adenocarcinomas, hemorragia disfuncional, leiomiomas uterinos, endometriosis y síndrome del ovario poliquístico.

Lo que se necesita en la técnica son otras formas de tanaproget para su uso en composiciones farmacéuticas.

Sumario de la invención En un aspecto, se proporciona un método de preparación de la forma I de tanaproget purificada.

Aún en un aspecto adicional, se proporciona un método de preparación de una composición farmacéutica que comprende la forma I de tanaproget purificada.

Se describen además otros aspectos y ventajas en la siguiente descripción detallada de las realizaciones preferidas de la misma.

Breve descripción de los dibujos La figura 1 proporciona el espectro de resonancia magnética nuclear de protón de una muestra de la forma I de tanaproget purificada.

La figura 2 proporciona el espectro de masas de una muestra de la forma I de tanaproget purificada.

La figura 3 proporciona el espectro de infrarrojo con transformada de Fourier de una muestra de la forma I de tanaproget purificada.

La figura 4 proporciona el espectro de cromatografía de líquidos de alta resolución de una muestra de la forma I de tanaproget purificada.

La figura 5 proporciona el patrón de difracción de rayos X de una muestra de la forma I de tanaproget purificada.

La figura 6 proporciona el termograma de calorimetría diferencial de barrido de una muestra de la forma I de tanaproget purificada.

Descripción detallada de la invención Se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen la forma I de tanaproget micronizada, la forma I de tanaproget purificada, y la forma I de tanaproget purificada y micronizada y se analizan en el presente documento.

Tal como se usa en el presente documento, el término “tanaproget” se refiere a 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-1, 4-dihidro-2H3, 1-benzoxazin-6-il) -1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo.

El término “purificado” tal como se usa en el presente documento se refiere preferiblemente a tanaproget que contiene menos de aproximadamente el 1% de impurezas. En un ejemplo, el tanaproget purificado contiene menos de aproximadamente el 0, 5% de impurezas. En otro ejemplo, el tanaproget purificado contiene menos de o igual a aproximadamente el 0, 36% de impurezas. De manera deseable, el tanaproget purificado es puro en aproximadamente el 99, 5%.

El término “disolvente” tal como se usa en el presente documento se refiere a un disolvente en el que el tanaproget tiene una solubilidad aceptable, moderada, buena o completa. De manera similar, el término “antidisolvente” tal como se usa en el presente documento se refiere a un disolvente en el que el tanaproget tiene una solubilidad limitada, reducida o no tiene solubilidad.

A. Tanaproget micronizado La forma I de tanaproget puede micronizarse bajo nitrógeno y aplicarse técnicas de micronización convencionales, por ejemplo con un molino Trost o de chorros, a tanaproget no micronizado. Se describe un método de preparación de tanaproget no micronizado en la patente estadounidense n.º 6.436.929, y generalmente en la publicación de solicitud de la patente estadounidense n.º US-2005-0272702-A1. Sin embargo, no se limita al método mediante el cual se produce la forma I de tanaproget no micronizada.

La forma I de tanaproget micronizada normalmente tiene una mediana del tamaño de partícula de menos de aproximadamente 20 !m, de manera deseable menos de aproximadamente 15 !m, y de manera más deseable de menos de aproximadamente 10 !m. Específicamente, el 90% de las partículas son de menos de o igual a aproximadamente 20 !m y el 50% son de menos de o igual a aproximadamente 15 !m tal como se determina mediante el método de Malvern, que entiende fácilmente un experto en la técnica.

En una realización, se preparan las composiciones mediante mezclado en seco de tanaproget micronizado, basándose en el peso total de la dosis unitaria, con los demás componentes de la composición.

Tal como se hace referencia a continuación en el presente documento, el término “p/p” se refiere al peso de un componente basado en el peso total de la composición. Normalmente, esta razón no incluye el peso de la cápsula, el peso de ninguna carga utilizada en la cápsula ni el recubrimiento de sellado, si se utiliza así.

En una realización, se proporciona una forma I de 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-6-il) -1-metil1H-pirrol-2-carbonitrilo micronizada que tiene un tamaño de partícula de menos de aproximadamente 20 !m.

B. Purificación de tanaproget

También se proporciona la forma I de tanaproget purificada que es más adecuada para la administración en una composición farmacéutica. Normalmente, se microniza el tanaproget sin purificar antes de la purificación.

Los inventores han encontrado que la forma I de tanaproget purificada proporcionada en el presente documento es estable y menos probable que se convierta en otro polimorfo durante el almacenamiento de o bien la forma I de tanaproget purificada sola o bien en combinación con otros agentes/excipientes.

En una realización, se purifica la forma I de tanaproget tal como se describe en la publicación de solicitud de patente estadounidense n.º US-2005-0272702-A1. Sin embargo, no se limita al método mediante el que se produce la forma I de tanaproget no micronizada.

En otra realización, se purifica la forma I de tanaproget mediante recristalización. La recristalización puede realizarse usando un disolvente o sistema de disolventes. Pueden utilizarse varios disolventes para purificar la forma I de tanaproget e incluyen acetato de etilo, acetona o una combinación de los mismos. Alternativamente, pueden utilizarse sistemas de disolventes en los que un reactivo del sistema es un disolvente que puede disolver la forma I de tanaproget y un segundo reactivo del sistema de disolventes es un antidisolvente. Sistemas de disolventes/antidisolventes deseables que son útiles incluyen, sin limitación, acetona/tetrahidrofurano, acetona/metanol, acetona/tolueno y acetona/agua. De manera deseable, se purifica la forma I de tanaproget mediante recristalización en acetona/agua.

Normalmente, se purifica la forma I de tanaproget disolviendo tanaproget sin purificar en acetona caliente para formar una disolución, se concentra la disolución en acetona, se mezcla agua con la disolución en acetona concentrada, y se enfría la disolución en acetona/agua concentrada hasta temperatura ambiente.

En una realización adicional, se disuelve la forma I de tanaproget en acetona y se... [Seguir leyendo]

1. Método de preparación de forma I purificada de 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-6-il) -1metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo, que tiene:

(i) un termograma de calorimetría diferencial de barrido que tiene una endoterma con una Tinicio a aproximadamente 230ºC; y

(ii) un patrón de picos de difracción de rayos X que comprende picos a 28 de aproximadamente 6, 6º, 10, 3º, 14, 4º, 19, 8º, 23, 8º, 26, 3º y 29, 1º;

que comprende recristalizar 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-6-il) -1-metil-1H-pirrol-2carbonitrilo sin purificar en acetona y agua;

en el que se usa acetona como disolvente y agua como antidisolvente.

2. Método de según la reivindicación 1, comprendiendo dicho método:

(a) disolver 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-6-il) -1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo sin purificar en acetona caliente para formar una disolución,

(b) concentrar dicha disolución,

(c) mezclar agua con dicha disolución en acetona concentrada, y

(d) enfriar dicha disolución en acetona concentrada hasta temperatura ambiente.

3. Método según la reivindicación 1 ó 2, que comprende además micronizar el producto.

4. Método según la reivindicación 3, tal que el 90% de las partículas son de menos de o igual a aproximadamente 20 !m y el 50% son de menos de o igual a aproximadamente 15 !m.

5. Método de preparación de una composición farmacéutica que comprende mezclar el 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-6-il) -1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo micronizado según la reivindicación 3 ó 4 con otros componentes de la composición.

6. Método de preparación de una composición farmacéutica que comprende una forma I purificada de 5- (4, 4dimetil-2-tioxo-1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-6-il) -1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo preparado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende combinar la forma 1 purificada de 5- (4, 4-dimetil-2tioxo-1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-6-il) -1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo y uno o más de:

(i) un quelante de metales;

(ii) un agente de ajuste del pH;

(iii) un tensioactivo;

(iv) al menos una carga;

(v) un aglutinante;

(vi) un disgregante; y

(vii) un lubricante.