Fármacos con el pulmón como diana.

Un compuesto para uso en el tratamiento de infecciones víricas de pulmón,

teniendo el compuesto laestructura

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Fármacos con el pulmón como diana Campo Los proporcionados en esta memoria son conjugados, composiciones y métodos para direccionar ciertos fármacos hacia el pulmón. Los conjugados proporcionados se usan en métodos para el tratamiento de infecciones del pulmón y cánceres de pulmón. En ciertas realizaciones, los compuestos proporcionados en esta memoria son conjugados de fármacos con éteres de glicerol.

Antecedentes Los fármacos antitumorales y antimicrobianos no se direccionan al órgano de interés cuando se administran oralmente. Por ejemplo, en el cáncer de pulmón y en varias infecciones pulmonares, no ha sido posible direccionar fármacos orales al sitio de la enfermedad. Por ejemplo, se ha identificado cidofovir como un antivírico activo contra la vacuna y contra la viruela (De Clercq, Clinical Microbiology Reviews, 14:382-397, 2001 y Baker et al., Antiviral Res. 57: 13-23, 2003.) pero no es oralmente activo (Cundy K.C., Clinical Pharmacokinetics, 36:127-143, 1999) . Sin embargo, los ésteres alcoxialquilo de cidofovir (CDV) eran oralmente activos y varios órdenes de magnitud más activos que CDV in vitro contra el virus de la vacuna, el de la viruela de las vacas, el de ectromelia, el de la viruela y el de la viruela de los simios (Kern, E.R., et al., Antimicrobial Agents Chemotherapy, 46:991-995, 2002; Buller, R.M, et al., Virology, 318:474-481, 2004 y Huggins, J.W., et al., Antiviral Research, 53:A66 (104) , 2002) . Dos de estos compuestos, hexadeciloxipropil-CDV (HDP-CDV) y octadeciloxietil-CDV (ODE-CDV) , son en gran medida protectores en varios modelos de ataques letales del ortopoxvirus en ratones pero no disminuyen los títulos víricos en el pulmón (Buller, R.M, et al., Virology, 318:474-481, 2004 y Quenelle, D.C., et al., Antimicrobial Agents Chemotherapy, 48:404-412, 2004) . Análogos de alcoxialquilo de cidofovir son sólo débilmente activos para disminuir los títulos víricos en ratones infectados con el virus ectromelia desde 3 x 106 a 105 ufp/g (Buller, R.M, et al., Virology, 318:474-481, 2004) o no activos en absoluto para disminuir los títulos víricos del pulmón en ratones infectados con virus de viruela de las vacas o de la vacuna (Quenelle, D.C., et al., Antimicrobial Agents Chemotherapy, 48:404-412, 2004) . Se ha examinado el efecto del tratamiento oral con CDV, HDP-CDV y ODE-CDV sobre la mortalidad a partir de ataques de aerosoles letales con virus ectromelia. Cuatro horas después de la infección, los fármacos se administraron de forma oral durante 5 días. La mortalidad se observó a los 21 días. A los 7 días un subconjunto de animales se sacrificaron y se obtuvieron tejidos para la evaluación de títulos víricos/g de tejido.

Fármaco mg/kg Mortalidad Título del hígado Título del bazo Título del pulmón

CDV Oral 10 x 5 d 100% 3 x 106 3 x 106 3 x 106

HDP-CDV 10 x 5 d 0% <102 <102 5 x 104

ODE-CDV 5 x 5 d 0% <102 <102 3 x 105

Infección por Ectromelia, 2, 3 X 10-4 ufp por aerosol de pequeñas partículas, ratones A/NCR; títulos en ufp/ml (Adaptado d e Buller, et al. (2004) Virology, 318, 474-481)

Este estudio muestra claramente el problema. Mientras ambos ésteres alcoxialquilo, HDP-CDV y ODE-CDV, impiden la muerte del ataque letal con virus ectromelia, ninguno redujo mucho los títulos víricos de pulmón aunque los títulos víricos en el hígado y en el bazo fueron inferiores al límite de detección. Resultados similares se observaron en los experimentos de ataques de los virus de viruela de las vacas y de la vacuna por Quenelle et al. Los conjugados alcoxialquilo normales de fosfonatos de nucleósido y fosfonatos de nucleósido acíclico no distribuyen cantidades sustanciales de fármaco al pulmón.

Los fármacos orales se absorben normalmente a través del intestino delgado por la vena porta que lleva el fármaco al hígado y en el hígado primero pasa el metabolismo del fármaco que puede ser muy rápido. Muy pequeñas cantidades del fármaco administrado alcanzan el pulmón en el que se encuentra la infección o el cáncer de pulmón.

Por consiguiente, existe la necesidad de desarrollar compuestos que direccionen hacia el pulmón los compuestos orales antivíricos, antifúngicos, antibacterianos o antitumorales.

Sumario En un primer aspecto de la invención se ha proporcionado un compuesto para uso en el tratamiento de infecciones víricas de pulmón, teniendo el compuesto la estructura o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En un segundo aspecto de la invención se ha proporcionado un compuesto que tiene la estructura

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En un tercer aspecto de la invención se ha proporcionado un compuesto que tiene la estructura

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención pueden ser para uso terapéutico; específicamente pueden ser para uso en el 10 tratamiento de una infección vírica de pulmón.

La invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, comprendiendo además la invención un excipiente farmacéutico. Los compuestos y composiciones de la invención pueden ser para administración oral.

Breve descripción de los dibujos La Figura 1 muestra niveles de pulmón de ODBG-CDV, HDP-CDV y ODE-CDV marcados con 14C. La Figura 2 muestra niveles de hígado de ODBG-CDV, HDP-CDV y ODE-CDV marcados con 14C.

Descripción detallada.

A. Definiciones A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en esta memoria tienen el

mismo significado que el que se comprende normalmente por cualquier experto normal de la técnica. En el caso de que haya una pluralidad de definiciones para un término de esta memoria, los que se dan en esta sección prevalecen a menos que se indique lo contrario.

Las formas en singular de “un”, “uno”, “una”, “el” y “la” incluyen las referencias en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Así, por ejemplo, las referencias a una composición para distribuir “un fármaco” 25 incluyen la referencia a uno, dos o más fármacos.

Como se emplea en esta memoria, “fármaco” o “resto de fármaco” es cualquier fármaco u otro agente que se pretende distribuir a una célula o tejido objetivo, tal como células o tejidos de pulmón. El resto del fármaco para uso en esta memoria, incluyen, pero no se limitan a fármacos antivíricos y antimicrobianos, y fármacos antiparásitos o antitumorales.

Como se emplea en esta memoria, “resto enlazante” o “enlazador” se refiere a cualquier resto que conecte el resto del fármaco y el éter de glicerol o un análogo del mismo. El resto enlazante puede ser un enlace covalente o un grupo funcional químico que conecte directamente el resto del fármaco con el éter de glicerol o un análogo del mismo. El resto enlazante puede contener una serie de átomos enlazados de forma covalente y sus sustituyentes. Los restos enlazantes se caracterizan por un primer enlace covalente o un grupo funcional químico que conecta el resto del fármaco a un primer extremo del grupo enlazador y un segundo enlace covalente o grupo funcional químico que conecta el segundo extremo del grupo enlazador con el éter de glicerol o a un análogo del mismo.

Como se emplea en esta memoria, “sujeto” es un animal, típicamente un mamífero, incluido el ser humano, como paciente.

Como se emplea en esta memoria, derivados farmacéuticamente aceptables de un compuesto incluyen sales, ésteres enol-éteres, enol-ésteres, acetales, cetales, ortoésteres, hemiacetales, hemicetales, ácidos, bases, solvatos, hidratos o profármacos de los mismos. Tal derivado puede ser fácilmente preparado por los expertos en esta técnica usando métodos conocidos para tal derivación. Los compuestos producidos pueden ser administrados a animales o a seres humanos sin efectos tóxicos sustanciales y o bien son farmacéuticamente activos o son profármacos. Sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a sales de aminas, tal como pero sin limitarse a N, N’dibenziletilendiamina, cloroprocaína, colina, amoníaco, dietanolamina y otras hidroxialquilaminas, etilendimaina, Nmetil-glucamina, procaína, N-bencilfenetilamina, 1-para-clorobencil-2-pirrolidin-1’-ilmetilbenzimidazol, dietilamina y otras alquilaminas, piperazina y tris (hidroximetil) aminometano; sales de metales alcalinos tal como, pero sin limitarse a litio, potasio y sodio, sales de metales alcalinotérreos tal como, pero sin limitarse a calcio y magnesio; sales de metales de transición tal como, pero sin limitarse a cinc; y sales inorgánicas tal como, pero... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto para uso en el tratamiento de infecciones víricas de pulmón, teniendo el compuesto la estructura o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable 2. Un compuesto que tiene la estructura o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable 3. Un compuesto que tiene la estructura o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable

4. Un compuesto de la reivindicación 2 o de la reivindicación 3 para uso terapéutico.

5. Un compuesto de la reivindicación 2 o de la reivindicación 3 para uso en el tratamiento de una infección vírica de pulmón.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, comprendiendo la composición un excipiente farmacéutico.

7. Un producto para administración oral seleccionado de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, o una composición de la reivindicación 6.

8. Una composición de cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7, comprendiendo además la composición otro 20 ingrediente activo.

FIGURA 1 FIGURA 2