Esterilización de dispositivos médicos con haz de electrones.

Un procedimiento de esterilización de un dispositivo médico que tiene una superficie que incluye un material bioactivoque incluye heparinaque comprende las etapas de:

colocar el dispositivo médico en un envase que tiene un agente de secado en el mismo;

lavar, al menos una vez, el envase con un gas no reactivo;

crear, al menos una vez, un vacío dentro del envase para eliminar cualquier resto de gas y humedad;

sellar el envase; y

exponer el envase y el dispositivo médico a una o más dosis de radiación de haz de electrones durante un períodode tiempo predeterminado y a un nivel de dosis y de temperatura predeterminados.

Esterilización de dispositivos médicos con haz de electrones La presente invención se refiere a dispositivos médicos que comprenden superficies bioactivas, provistas de un revestimiento bioactivo de heparina y, más particularmente, a procedimientos de esterilización de dispositivos médicos que comprenden superficies bioactivas, mientras se encuentran en su envase, utilizando técnicas de esterilización con haz de electrones.

Se han utilizado numerosos materiales metálicos y materiales poliméricos en la fabricación de dispositivos médicos implantables, así como revestimientos en dispositivos médicos implantables. Frecuentemente, se usan revestimientos y modificaciones superficiales de las mismas o diferentes composiciones para mejorar adicionalmente la biocompatibilidad, la hemocompatibilidad y la funcionalidad de los dispositivos médicos implantables. Típicamente, el revestimiento o modificación superficial de estos dispositivos requiere la realización de diversas etapas de procesamiento. Los sustratos modificados por cada uno de estos procedimientos, así como los revestimientos superficiales requieren alguna manera de esterilización terminal para garantizar la esterilidad de los productos para su uso en un paciente. Los procedimientos de esterilización utilizados en la actualidad para los dispositivos de metal pueden tener inconvenientes potenciales, por ejemplo, menor estabilidad y funciones del revestimiento, cuando se utilizan en dispositivos revestidos, ya que es posible que los materiales de revestimiento no sean compatibles con estos procedimientos de esterilización tradicionales.

Se han documentado diferentes procedimientos de modificación superficial en la literatura con el propósito de obtener una respuesta huésped-material favorable. Las técnicas de revestimiento de dispositivos médicos, particularmente los que entran en contacto con la sangre, tales como stents, que no abordan el problema de la esterilización subsiguiente se describen en los documentos US-4656083, US-5034265, US-5132108, US-5244654 y US-5409696. Palmaz et al., en una revisión de los stents intravasculares, son escépticos acerca del uso de revestimientos de stent (Palmaz, J., F. Rivera and

C. Encamacion. Intravascular Stents, Adv. Vasc. Surg., 1993, 1:107-135) . Sin embargo, Kocsis et al., informan de que el uso de stents con revestimiento de heparina era eficaz para reducir la trombogenicidad de la superficie del stent (Kocsis, J., G. Llanos y E. Holmer. Heparin-Coated Stents, J. of Long-Term Effects of Medical Implants, 2000, 10 19-45) .

Las modificaciones superficiales típicas incluyen revestimientos hidrófilos y/o de hidrogel, tales como polivinil pirrolidona (PVP) , polietilenglicol (PEG) o ácido hialurónico (HA) , en la superficie de implantes cardiovasculares, tales como stents y marcapasos, o dispositivos médicos de permanencia prolongada, aplicaciones tópicas de curación de heridas, lentes de contacto, lentes intraoculares, etc. Los revestimientos hidrófobos o lubricantes se usan para dispositivos médicos, tales como cables guía coronarios o neurovasculares, suturas, agujas, catéteres y trocares. Los revestimientos bio-activos se usan para una respuesta celular dirigida, tales como moléculas de adhesión celular (CAM, tales como RGD (secuencia de aminoácidos Arg-Glu-Asp) , laminina, colágeno, etc.) en aplicaciones de ingeniería de tejidos o revestimientos de prevención de adhesión para ser usados en dispositivos médicos, tales como filtros de la vena cava o injertos vasculares de pequeño diámetro. Los materiales de revestimiento incluyen también agentes resistentes a infecciones o agentes antimicrobianos. Algunos revestimientos permiten también una liberación sostenida del fármaco, tal como una liberación sostenida del fármaco desde los stents, o como un revestimiento hidrófobo para extender el tiempo de liberación de un depósito cargado de fármaco. Los revestimientos bioactivos que contienen agentes terapéuticos, tales como heparina, fosforilcolina (PC) , uroquinasa y similares, pueden usarse para propiedades antitrombogénicas.

Los revestimientos pueden ser usados para suministrar agentes terapéuticos y farmacéuticos incluyendo productos naturales que incluyen agentes antiproliferativos/antimitóticos, tales como alcaloides de la vinca (es decir vinblastina, vincristina y vinorelbina) , paclitaxel, epidipodofilotoxinas (es decir etopósido, tenipósido) , antibióticos (dactinomicina (actinomicina D) daunorrubicina, doxorrubicina e idarrubicina) , antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) y mitomicina, enzimas (L-asparaginasa que metaboliza sistémicamente L-asparagina y priva a las células que no tienen la capacidad de sintetizar su propia asparagina; agentes alquilantes antiproliferativos/antimitóticos, tales como mostazas de nitrógeno (mecloretamina, ciclofosfamida y análogos, melfalán, clorambucil) , etileniminas y metilmelaminas (hexametilmelamina y tiotepa) , alquil sulfonatos-busulfán, nitrosoureas (carmustina (BCNU) y análogos, estreptozocina) , trazenos-dacarbazinina (DTIC) ; antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos tales como análogos de ácido fólico (metotrexato) , análogos de pirimidina (fluorouracilo, floxuridina y citarabina) , análogos de purina e inhibidores relacionados (mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y 2-clorodeoxiadenosina {cladribina}) ; complejos de coordinación de platino (cisplatino, carboplatino) , procarbazina, hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida; hormonas (es decir, estrógeno) ; anticoagulantes (heparina, sales de heparina sintética y otros inhibidores de trombina) , agentes fibrinolíticos (tales como activador del plasminógeno tisular, estreptoquinasa y uroquinasa) , aspirina, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, abciximab; antimigratorio; antisecretor (breveldin) , anti-inflamatorio: tal como esteroides adrenocorticales (cortisol, cortisona, fludrocortisona, prednisona, prednisolona, 6α-metilprednisolona, triamcinolona, betametasona y dexametasona) , agentes no esteroideos (derivados de ácido salicílico es decir aspirina, derivados de para-aminofenol es decir, acetaminofeno; ácidos indol e indeno acéticos (indometacina, sulindac y etodalac) , ácidos heteroaril acéticos (tolmetina, diclofenaco y ketorolaco) , ácidos arilpropiónicos (ibuprofeno y derivados) , ácido antranílico (ácido mefenámico y ácido meclofenámico) , ácidos enólicos (piroxicam, tenoxicam, fenilbutazona y oxifentatrazona) , nabumetona,

compuestos de oro (auranofina, aurotioglucosa, tiomalato de oro y sodio) ; inmunosupresores: (ciclosporina, tacrolimus (FK-506) , sirolimus (rapamicina) , azatioprina, micofenolato mofetil) ; angiogénicos: factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) ; donantes de óxido nítrico; oligonucleótidos antisentido y sus combinaciones.

Los revestimientos se pueden formular mezclando uno o más agentes terapéuticos con la mezcla de revestimiento polimérico. El agente terapéutico puede estar presente como un líquido, un sólido finamente dividido o cualquier otra forma física apropiada. De manera opcional, la mezcla de revestimiento puede incluir uno o más aditivos, por ejemplo, sustancias auxiliares no tóxicas tales como diluyentes, vehículos, excipientes, estabilizantes o similares. Otros aditivos adecuados pueden ser formulados con el polímero y el agente o compuesto farmacéuticamente activo. Por ejemplo, puede añadirse un polímero hidrófilo a un revestimiento hidrófobo biocompatible para modificar el perfil de liberación, o puede añadirse un polímero hidrófobo a un revestimiento hidrófilo para modificar el perfil de liberación. Un ejemplo sería la adición de un polímero hidrófilo seleccionado de entre el grupo que consiste en óxido de polietileno (PEO) , PVP, polietilenglicol (PEG) , carboximetil celulosa e hidroximetilcelulosa a un revestimiento de (co) polímero hidrófobo para modificar el perfil de liberación. Las cantidades relativas apropiadas pueden ser determinadas supervisando los perfiles de liberación in vitro y/o in vivo para los agentes terapéuticos.

Típicamente, los procedimientos de modificación superficial incluyen una etapa de activación de la superficie seguida por el acoplamiento de la molécula deseada. Normalmente, la activación de la superficie se consigue mediante una reacción en fase gaseosa asistida por energía (plasma, plasma pulsado, química reactiva de descarga de flujo (FDRC) , descarga de efecto corona, etc.) y/o la activación del sustrato con un grupo saliente altamente reactivo (N-OH de succinimida, imidazol, etc.) ; funcionalización de la superficie con moléculas de autoensamblaje (SAM, silanos y tioles funcionales) ; hidrólisis controlada de los ésteres y amidas en la superficie... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de esterilización de un dispositivo médico que tiene una superficie que incluye un material bioactivo que incluye heparinaque comprende las etapas de:

colocar el dispositivo médico en un envase que tiene un agente de secado en el mismo;

lavar, al menos una vez, el envase con un gas no reactivo;

crear, al menos una vez, un vacío dentro del envase para eliminar cualquier resto de gas y humedad;

sellar el envase; y

exponer el envase y el dispositivo médico a una o más dosis de radiación de haz de electrones durante un período de tiempo predeterminado y a un nivel de dosis y de temperatura predeterminados.

2. Procedimiento médico según la reivindicación 1, en el que el dispositivo está seleccionado de entre el grupo que consiste en stents cardiovasculares, endovasculares y neurovasculares, stents de elución de fármacos, endovasculares y neurovasculares, injertos endovasculares, injertos de stent vasculares y venosos, balones de angioplastia y membranas cardíacas artificiales.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el dispositivo médico comprende un material seleccionado de entre el grupo que consiste en acero inoxidable, aluminio, nitinol, cromo cobalto y titanio y sus aleaciones.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el dispositivo médico comprende adicionalmente un material seleccionado de entre el grupo que consiste en poliacetal, poliuretano, poliéster, politetrafluoroetileno, polietileno, polimetilmetacrilato, polihidroxietil metacrilato, alcohol polivinílico, polipropileno, polimetilpenteno, poliétercetona, óxido de polifenileno, cloruro de polivinilo, policarbonato, polisulfona, acrilonitrilo-butadieno-estireno, polieterimida, fluoruro de polivinilideno y sus copolímeros y combinaciones.

5. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el dispositivo médico comprende adicionalmente un material seleccionado de entre el grupo que consiste en ácido poliláctico, ácido poliglicólico, poli (lactida-co-glicolida) , policaprolactona, poliparadioxanona, carbonato de politrimetileno y sus copolímeros, colágeno, elastina, quitina, quitosano, coral, ácido hialurónico, hueso y sus combinaciones.

6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la heparina está seleccionada de entre el grupo que consiste en heparina no fraccionada, heparina parcialmente despolimerizada, heparina de bajo peso molecular (HBPM) y otra heparina modificada química o biológicamente.

7. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la dosis de haz de electrones es de entre 10 kGy a 40 kGy.

8. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el dispositivo médico contiene un componente farmacéuticamente activo adicional.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que el agente farmacéutico está seleccionado de entre los grupos de fármacos antiinflamatorios, preferiblemente rapamicina, y fármacos anti-proliferativos, preferiblemente paclitaxel.