Esterilización a alta presión para la esterilización definitiva de preparaciones farmacéuticas y productos médicos.

Método para esterilizar un sistema de dispersión dinámico que comprende los pasos de presurizar elsistema por encima de 0,

25 MPa para aumentar la temperatura del sistema por encima de 100ºC duranteun período suficiente para obtener un sistema estéril, donde el sistema de dispersión tiene una micro- onano-dispersión de partículas finas o gotitas y las partículas finas o gotitas presentan un estado estable yun estado inestable; y eliminar la presión sobre el sistema antes de que las partículas finas o las gotitas delmismo alcancen el estado inestable, caracterizado porque las partículas o gotitas comprenden uncompuesto terapéuticamente activo y un excipiente que se asocia al compuesto terapéuticamente activo ycomprendiendo un agente tensioactivo

Esterilización a alta presión para la esterilización definitiva de preparaciones farmacéuticas y productos médicos.

Campo técnico

La presente invención proporciona un proceso para esterilizar una preparación farmacéutica, por ejemplo una dispersión de partículas pequeñas o gotitas de un compuesto farmacéuticamente activo, mediante técnicas de esterilización final a alta presión y productos correspondientes.

Antecedentes de la invención Existe un número cada vez mayor de compuestos orgánicos que se formulan con fines terapéuticos o de diagnóstico que apenas son solubles o son no solubles en absoluto en solución acuosa. Tales medicamentos representan un reto para su suministro por las vías de administración habitualmente utilizadas por el personal médico. Una de las soluciones potenciales a este reto es producir partículas pequeñas del medicamente no soluble en cuestión mediante la preparación de dispersiones de micro- o nano-partículas a partir de las mismas. Los beneficios obtenidos son fórmulas que pueden incluir una mayor carga, menor toxicidad, mejor solubilidad de saturación del medicamento y/o mayor proporción de disolución, mejor eficacia y mayor estabilidad del medicamento.

De esta manera es posible que medicamentos que anteriormente no podían formularse en un sistema acuoso, sean adecuados para su administración por diferentes vías. Las preparaciones en dispersión de partículas pequeñas de los medicamentos no solubles en agua pueden suministrarse vía intravenosa, oral, pulmonar, tópica, intratecal, oftálmica, nasal, bucal, rectal, vaginal y transdérmica. Normalmente, el rango óptimo de tamaño para estas dispersiones depende de la vía específica, de las características de las partículas y de otros factores; por ejemplo, para la administración intravenosa es deseable un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 7 um. Las partículas deben estar dentro de este rango de tamaño y no pueden aglomerarse con el fin de pasar de forma segura a través de los capilares sin causar embolias (Allen y col., 1987; Davis and Taube, 1978; Schroeder y col., 1978; Yokel y col., 1981) .

Dependiendo de la vía de administración y de otros factores, estas dispersiones de partículas finas deben cumplir ciertos requisitos de esterilidad. Uno de los métodos de esterilización es el tratamiento térmico convencional en autoclave de las dispersiones de partículas finas a 121ºC. Es bien conocido que las suspensiones farmacéuticas están protegidas contra la acumulación de partículas y/o aglomeraciones durante el almacenaje a temperaturas normales gracias a la presencia de agentes tensioactivos en la fórmula. Sin embargo, incluso con presencia de estos agentes tensioactivos estabilizantes, las suspensiones de partículas finas con frecuencia son altamente sensibles al calor y no soportan el tratamiento final en autoclave. Los agentes farmacéuticamente activos, los agentes tensioactivos y el conjunto medicamento/tensioactivo deben permanecer estables tanto física como químicamente durante todo el ciclo de esterilización a 121ºC. La sensibilidad química de las dispersiones de partículas finas al tratamiento final en autoclave depende tanto del tiempo de esterilización como de la temperatura. Habitualmente, los métodos para disminuir la inestabilidad química incluyen procesos de esterilización instantánea a altas temperaturas. En este caso la conservación de la fórmula inestable al calor y la destrucción de microrganismos se basan en las diferencias de la proporción de degradación química y la inactivación respectivamente. Un reto significativo de este proceso es obtener, con la suficiente velocidad, una transmisión térmica tal que exista una temperatura uniforme a través del producto durante el corto tiempo de exposición.

Con frecuencia también es difícil mantener a estabilidad física del conjunto medicamento/tensioactivo. Frecuentemente se producen aglomeraciones de las partículas finas, una acumulación y/o la degradación de las mismas en presencia de calor, por lo que la dispersión final resulta inservible. Además, el grupo de agentes tensioactivos puede separarse del compuesto activo farmacéuticamente de forma irreversible. Por ejemplo, el mecanismo de aglomeración o coalescencia de las dispersiones de partículas sólidas submicrónicas puede relacionarse directamente con la precipitación de los agentes tensioactivos estabilizantes durante el proceso de esterilización a temperaturas por encima del punto de enturbiamiento del agente tensioactivo. El término “punto de enturbiamiento“ se refiere a la separación de una solución del agente tensioactivo isotrópica en una fase rica en agentes tensioactivos y otra fase pobre en agentes tensioactivos. Con frecuencia el agente tensioactivo se separa a estas temperaturas de la partícula, provocando que las partículas no protegidas se aglomeren y/o se acumulen. En consecuencia existen varias patentes (por ejemplo US 5.298.262, US 5.346.702, US 5.470.583, US 5.336.507) que describen el uso de modificadores iónicos y no iónicos del punto de enturbiamiento para estabilizar las suspensiones de partículas durante el tratamiento en autoclave. Estos modificadores elevan el punto de enturbiamiento del agente tensioactivo por encima de 121ºC y previenen así la separación del agente tensioactivo de las partículas del medicamento, estabilizando en consecuencia las partículas frente a la acumulación durante la esterilización final.

La patente US Nº 6.267.989 describe también que para minimizar la acumulación y la inestabilidad durante el tratamiento en autoclave es muy importante un rango de tamaño óptimo. La patente ‘989 refiere que se consigue la mayor estabilidad cuando al menos un 50% en peso de las partículas del medicamento estabilizadas con el agente tensioactivo tiene un tamaño de partícula promedio entre 150-350 nm.

La US 2002/0076347 se refiere a un método para desactivar microrganismos mediante un procesamiento a alta presión a temperaturas inferiores a 100ºC, de preferencia inferiores a 70ºC.

La FR 2838969 se refiere a un método para esterilizar un compuesto farmacéutico a alta presión, de 100-1.000 MPa, y temperaturas no superiores a 70ºC.

La DE 19905159 describe un proceso para descontaminar o esterilizar materiales seleccionados entre instrumentos quirúrgicos, suturas, equipos analíticos, implantes que contienen medicamentos y productos farmacéuticos, proceso que comprende la exposición de los materiales a presiones de 200-9.000 bar.

Así, existe una necesidad continua de desarrollar nuevos y mejores procesos para la esterilización final de dispersiones de partículas finas en el campo farmacéutico y la presente invención responde a esta necesidad.

Con frecuencia, otros sistemas y soluciones diferentes a las dispersiones de partículas requieren su esterilización antes del uso. Ejemplos de ellos incluyen soluciones farmacéuticas disueltas para aplicaciones renales (por ejemplo diálisis peritoneal) y otras formas de preparados farmacéuticos, por ejemplo emulsiones lipídicas. Otros ejemplos incluyen dispositivos médicos desechables, por ejemplo bolsas que contienen productos farmacéuticos (muchas veces fabricadas con PVC plastificado u otros plásticos) , recipientes sanguíneos, dializadores, sistemas para dispositivos automáticos (por ejemplo dispositivos de separación sanguínea, bombas de infusión etc.) . Tales sistemas pueden ser sensibles a las técnicas tradicionales de esterilización, por ejemplo a la esterilización con rayos gamma, esterilización ETO o al tratamiento en autoclave. Por ejemplo, las soluciones que contienen glucosa resultan en disgregación o acumulación de glucosa con las técnicas de esterilización tradicionales. Por tanto, también existe la necesidad de conseguir mejores técnicas de esterilización que proporcionen una esterilización adecuada que comprometa poco o nada el sistema esterilizado.

La presente invención proporciona un método para la esterilización de un sistema de dispersión dinámica de acuerdo con la reivindicación 1. Estos sistemas pueden ser, pero no quedan limitados a, composiciones tales como dispersiones de partículas y dispositivos tales como recipientes que pueden contener soluciones acuosas, como son preparaciones farmacéuticas. El método tiene la ventaja de proporcionar una esterilización sin disminuir de forma significativa la eficacia de tales sistemas. También se describen en la presente invención preparados farmacéuticos esterilizados. Los recipientes adecuados comprenden cualquier recipiente estable frente al presente método, incluyendo dispositivos de suministro médico que contienen soluciones médicas.

El método implica el suministro de... [Seguir leyendo]

1. Método para esterilizar un sistema de dispersión dinámico que comprende los pasos de presurizar el sistema por encima de 0, 25 MPa para aumentar la temperatura del sistema por encima de 100ºC durante un período suficiente para obtener un sistema estéril, donde el sistema de dispersión tiene una micro- o nano-dispersión de partículas finas o gotitas y las partículas finas o gotitas presentan un estado estable y un estado inestable; y eliminar la presión sobre el sistema antes de que las partículas finas o las gotitas del mismo alcancen el estado inestable, caracterizado porque las partículas o gotitas comprenden un compuesto terapéuticamente activo y un excipiente que se asocia al compuesto terapéuticamente activo y comprendiendo un agente tensioactivo.

2. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque el paso de presurización aumenta la temperatura del sistema por encima de 120ºC.

3. Método según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque además comprende el paso adicional de suministrar calor al sistema mediante un calentamiento adicional.

4. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el paso de presurización del sistema es por pulsos.

5. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la temperatura del sistema se incrementa por encima de 100ºC durante un tiempo superior a 1 minuto y porque la presión se aplica al sistema por pulsos de presión variable.

6. Método según las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la temperatura del sistema se incrementa durante un tiempo superior a 1 minuto.

7. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el sistema además comprende un vehículo.

8. Método según la reivindicación 7, caracterizado porque el vehículo es una solución acuosa, un disolvente orgánico o un aceite.

9. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el agente tensioactivo se elige de entre el grupo consistente en uno o más agentes tensioactivos aniónicos, catiónicos, no iónicos y zwitterónicos y moléculas tensioactivas biológicas.

10. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque las partículas o gotitas tienen un tamaño medio efectivo inferior a 10 micras.

11. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque las partículas o gotitas tienen un tamaño medio efectivo inferior a 10 micras.

12. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque las partículas o gotitas tienen un tamaño medio efectivo inferior a 7 micras.

13. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque las partículas o gotitas tienen un tamaño medio efectivo inferior a 3 micras.

14. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque las partículas o gotitas tienen un tamaño medio efectivo inferior a 1 micra.

15. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque las partículas o gotitas tienen un tamaño medio efectivo inferior a 500 nm.

16. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque el excipiente se asocia a la partícula o gotita de una forma seleccionada del grupo consistente en: enlace covalente con las mismas, enlace iónico con las mismas, captación electrónica de las mismas, adsorción sobre una superficie de las mismas y suspensión en las mismas.

17. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque la partícula o gotita se transforma, a partir de una fase termodinámica, en otra fase termodinámica después de eliminar la presión.

18. Método según la reivindicación 17, caracterizado porque la fase termodinámica se selecciona del grupo consistente en cristalina, semi-cristalina, amoría y líquida sobreenfriada.

19. Método según la reivindicación 17 ó 18, caracterizado porque la diferencia en la fase termodinámica es de una primera estructura cristalina a una segunda estructura cristalina diferente de la primera estructura cristalina.

20. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque además incluye un primer paso de proporcionar un recipiente polimérico que contiene las partículas finas o gotitas que comprenden el compuesto terapéuticamente activo donde las partículas finas o gotitas están dispersas en un vehículo no estéril.

21. Método según la reivindicación 20, caracterizado porque el recipiente polimérico se realiza con un material libre de PVC.

22. Método de la reivindicación 20 ó 21, caracterizado porque el recipiente está hecho con una película que tiene una estructura monocapa o multicapa.

23. Método según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, caracterizado porque el recipiente polimérico se adapta para su conexión a un elemento de transferencia de fluido.

24. Método según la reivindicación 23, caracterizado porque el elemento de transferencia de fluido es un tubo.

25. Método según la reivindicación 23, caracterizado porque el elemento de transferencia de fluido es un set de administración de fluido.

26. Método según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, caracterizado porque el recipiente se selecciona de entre el grupo consistente en un contenedor de fluidos sellado, una jeringa y un tubo sellado.

27. Método según la reivindicación 20, caracterizado porque el recipiente polimérico tiene paredes laterales opuestas con un módulo de elasticidad inferior a aproximadamente 276 MPa (40.000 psi) .

28. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado porque la dispersión es una solución acuosa.

29. Método según la reivindicación 27, caracterizado porque el recipiente es del tipo seleccionado del grupo consistente en un recipiente I.V., una bolsa de drenaje, un recipiente multi-cámara, un recipiente compatible con proteínas, un recipiente de cultivo celular, un recipiente para la sustitución de sangre, un cartucho para un dispositivo de administración, un cilindro de jeringa y un set de administración de fluido.

30. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, caracterizado porque la esterilidad queda establecida cuando la probabilidad del sistema no estéril es igual o inferior a una en un millón.

31. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el compuesto terapéuticamente activo es poco soluble en agua.

32. Método según la reivindicación 31, caracterizado porque el compuesto terapéuticamente activo tiene una solubilidad en agua inferior a aproximadamente 10 mg/ml.

Fig. 7 – Distribución inicial del tamaño de partícula del 1% de la nanosuspensión de Itraconazol

Fig.

8. Distribución del tamaño de partícula del 1% de la nanosuspensión de itraconazol después de tratamiento normal en autoclave durante 15 minutos a 121ºC.

Fig.

9. Ciclo de esterilización a alta presión utilizado para procesar un 1% de nanosuspensión de itraconazol con un contenido del 0, 1% de poloxamer 188, 0, 1% de desoxicolato y 2, 2% de glicerina. La línea superior es de la temperatura en grados Celsius, la línea inferior es la presión en Mpa y el tiempo se indica en segundos.

Fig.

10. Distribución del tamaño de partícula en 1% de nanosuspensión de itraconazol después del tratamiento en autoclave a alta presión utilizando el ciclo mostrado en la figura 4.