Dosis bajas de anticuerpos IgM para tratamiento de trastornos desmielinizantes.

Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo IgM monoclonal humano,

donde dicho anticuerpocomprende una secuencia de aminoácido de región variable de cadena pesada como se expone en la FIGURA 5 ySEQ ID NO: 7 y una secuencia de aminoácido de región variable de cadena ligera como se expone en la FIGURA 6y SEQ ID NO: 9, y un transportador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, donde dicha composición espara su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad de desmielinización en un humano caracterizado enque el tratamiento o prevención comprende la administración del anticuerpo en una dosis diaria en el rango de 1,25μg/kg a 2,5 μg/kg de peso corporal.

Dosis bajas de anticuerpos IgM para tratamiento de trastornos desmielinizantes Campo de la invención La presente invención se refiere generalmente al campo de neurobiología, y más particularmente a la identificación de anticuerpos producidos recombinantemente que juegan un papel en la función y terapia del sistema nervioso central. La invención también se refiere a materiales y métodos terapéuticos, que a modo de ejemplo incluyen composiciones farmacéuticas, métodos de tratamiento de enfermedades asociadas con trastorno neurológico, métodos de regeneración y restauración de función neural, ensayos de cribado y vacunas.

Antecedentes de la invención La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad del sistema nervioso central (SNC) crónica, inflamatoria y frecuentemente progresiva caracterizada patológicamente por la desmielinización primaria, normalmente sin una lesión axonal inicial. Se desconoce la etiología y patogénesis de ES. Varias características inmunológicas de ES, y su moderada asociación con ciertos alelos complejos principales de histocompatibilidad, han provocado la especulación de que EA sea una enfermedad inmunmediada.

Una hipótesis autoinmune se apoya en el modelo de encefalomielitis (EAE) (alérgica) autoinmune experimental, donde la inyección de ciertos componente de mielina en animales genéticamente susceptibles lleva a la desmielinización del SNC medida por célula T. Sin embargo, no se han identificado definitivamente autoantígenos específicos y células T reactivas con mielina patogénica en el SNC de pacientes de EM, ni en EA asociada con otras enfermedades autoinmunes. Una hipótesis alternativa, en base a los datos epidemiológicos, es que un factor ambiental, quizás un virus no identificado, precipita una respuesta inflamatoria en el SNC, lo que lleva a la destrucción de mielina directa o indirecta (“presencial”) , potencialmente con un componente autoinmune inducido. Esta hipótesis se apoya en la evidencia de que varias infecciones virales que ocurren de manera natural, tanto en humanos como en animales, pueden causar desmielinización. Un modelo viral experimental comúnmente utilizado es inducido por el virus de la encefalomielitis murina de Theiler (VEMT) (Dal Canto, M. C., y Lipton, H. L., Am. J. Path., 88:497-500 (1977) ) .

La eficacia limitada de las terapias actuales para EM y otras enfermedades desmielinizantes, ha estimulado el interés en terapias nuevas para mejorar estas enfermedades. Sin embargo, debido a la aparente etiopatogénesis compleja de estas enfermedades, que potencialmente incluyen factores ambientales y autoinmunes, existe la necesidad de un tratamiento efectivo de estos trastornos desmielinizantes.

rHIgM22 es un anticuerpo IgM humano recombinante que se enlaza con oligodendrocitos maduros y mielina de roedores y humanos, y promueve la síntesis de nueva mielina en in vivo de desmielinización. El uso de sHIgM22 (LYM 22) para estimular la desmielinización del sistema nervioso central en un mamífero que necesite tal tratamiento se describe en WO 01/85797, que desvela la administración de anticuerpo monoclonal en una dosis de entre aproximadamente 0, 5 mg/kg y aproximadamente 400 mg/kg.

El objetivo de anticuerpos IgMl hacia los oligodendrocitos para promover remielinización del SNC se analiza en Asakura, K. et al., (J. Neuroscience, Oct 1998, 18 (19) :7700-7708) . Asakura, K. et al., describe cómo se les da a ratones infectados con un modelo viral de esclerosis múltiple inyecciones intraperitoneales de mAb dos veces a la semana durante 5 semanas (50 µg/inyección) . La dosis total de cada Ab fuer 0, 5 mg.

La dosis estándar de mAbs que promueven remielinización en estudios previos ha sido 25 mg/kg administrada IP. Esta dosis, si se extrapola a humanos, sería poco práctica.

Por consiguiente, existe una necesidad de desarrollar un régimen de tratamiento práctico, seguro y eficaz para trastornos del SNC, particularmente aquellos que incluyen desmielinización y/o remielinización, y la presente invención se dirige hacia el cumplimiento de esa necesidad.

La citación de cualquier referencia en el presente documento no debería interpretarse como una admisión de que tal referencia está disponible como “Técnica Anterior” para la solicitud presente.

Resumen de la invención

El alcance de la presente invención está definido por las reivindicaciones y cualquier información que no esté clasificada dentro de las reivindicaciones se proporciona únicamente como informativo.

De acuerdo con la presente invención, se han clonado y aislado anticuerpos humanos para demostrar actividad en la promoción, estimulación, regeneración y/o remielinización de neuronas en el sistema nervioso central, y/o en el bloqueo o reducción de desmielinización en el sistema nervioso central. Específicamente, la presente divulgación se refiere a métodos para estimular la remielinización de axones del sistema nervioso central (SNC)

usando autoanticuerpos recombinante, y particularmente autoanticuerpos humanos recombinantes, incluyendo anticuerpos del subtipo IgM y monómeros de los mismos, o mezclas y/o fragmentos activos de los mismos, caracterizados por su habilidad para enlazase a estructuras en el sistema nervioso central, particularmente incluyendo oligodendrocitos.

La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo IgM monoclonal humano, donde dicho anticuerpo comprende una secuencia de aminoácido de región variable de cadena pesada como se expone en la FIGURA 5 y SEQ ID NO: 7 y una secuencia de aminoácido de región variable de cadena ligera como se expone en la FIGURA 6 y SEQ ID NO: 9, y un transportador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, donde dicha composición es para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad de desmielinización en un humano caracterizado en que el tratamiento o prevención comprende la administración del anticuerpo en una dosis diaria en el rango de 1, 25 µg/kg a 2, 5 µg/kg de peso corporal.

La invención también proporciona un anticuerpo IgM monoclonal humano, donde dicho anticuerpo comprende una secuencia de aminoácido de región variable de cadena pesada como se expone en la FIGURA 5 y SEQ ID NO: 7 y una secuencia de aminoácido de región variable de cadena ligera como se expone en la FIGURA 6 y SEQ ID NO: 9 para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad de desmielinización en un humano caracterizado en que el tratamiento o prevención comprende la administración del anticuerpo en una dosis diaria en el rango de 1, 25 µg/kg a 2, 5 µg/kg de peso corporal.

En una primera realización de la invención, el anticuerpo para su uso de acuerdo con la invención es el anticuerpo humano rHIgM22, y la composición incluye tal anticuerpo en una cantidad como la detallada en la reivindicación 1 efectiva para promover la remielinización en el sistema nervioso central. En un aspecto de la divulgación el anticuerpo y la composición correspondiente se preparan para entregar dosis que oscilan entre aproximadamente 500 ng y aproximadamente 600 µg, calculados sobre una base de kg de peso corporal. En un aspecto particular de la divulgación, las dosis pueden estar en el orden de 500 ng, o pueden estar en el orden de 600 µg.

En una realización particular, el tratamiento o prevención comprende la administración de anticuerpo rHIgM22 en una composición farmacéuticamente aceptable. En otra realización, el tratamiento o prevención comprende la administración del anticuerpo rHIgM22 en combinación con metilprednisolona. La metilprednisolona puede administrarse en dosis que oscilan entre aproximadamente 1 y 2 mg una vez o dos veces a la semana.

En otra realización, el tratamiento o prevención comprende la administración del anticuerpo rHIgM22 con metilprednisolona simultáneamente o puede ser secuencialmente.

La invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del anticuerpo rHIgM22 y un transportador farmacéuticamente aceptable como se detalla en la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad de desmielinización en un humano como se detalla en la reivindicación 1. En una realización, la composición comprende el anticuerpo rHIgM22 solo. En otra realización, la composición comprende el anticuerpo rHIgM22 en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de metilprednisolona. En otra realización más, la composición del anticuerpo rHIgM22 puede formularse como una composición, y la metilprednisolona puede formularse como una composición separada, y el tratamiento o prevención comprende la entrega de cada una a un sujeto que necesite tal... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones

1. Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo IgM monoclonal humano, donde dicho anticuerpo comprende una secuencia de aminoácido de región variable de cadena pesada como se expone en la FIGURA 5 y SEQ ID NO: 7 y una secuencia de aminoácido de región variable de cadena ligera como se expone en la FIGURA 6 y SEQ ID NO: 9, y un transportador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, donde dicha composición es para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad de desmielinización en un humano caracterizado en que el tratamiento o prevención comprende la administración del anticuerpo en una dosis diaria en el rango de 1, 25 µg/kg a 2, 5 µg/kg de peso corporal.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, donde el tratamiento o prevención comprende la administración de la dosis diaria en una única dosis.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, donde el tratamiento o prevención comprende la administración de la dosis diaria en múltiples dosis divididas.

4. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde dicha dosis diaria se selecciona de 1, 25 µg/kg, 1, 3 µg/kg, 1, 4 µg/kg, 1, 5 µg/kg, 1, 6 µg/kg, 1, 7 µg/kg, 1, 8 µg/kg, , 1, 9 µg/kg, 2, 0 µg/kg, 2, 1 µg/kg, 2, 2 µg/kg, 2, 3, µg/kg, 2, 4 µg/kg y 2, 5 µg/kg de peso corporal.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, donde dicha dosis diaria corresponde a 1, 25 µg/kg de peso corporal.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, donde dicha dosis diaria corresponde a 2, 0 µg/kg de peso corporal.

7. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde dicha composición incluye además un esteroide, donde dicho esteroide es metilprednisolona.

8. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde dicha composición incluye además hasta 2 mg de un esteroide, comprendiendo dicho esteroide o correspondiendo a metilprednisolona.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, donde dicha composición incluye de 1 a 2 mg de dicho esteroide.

10. Un anticuerpo IgM monoclonal humano, donde dicho anticuerpo comprende una secuencia de aminoácido de región variable de cadena pesada como se expone en la FIGURA 5 y SEQ ID NO: 7 y una secuencia de aminoácido de región variable de cadena ligera como se expone en la FIGURA 6 y SEQ ID NO: 9, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

12. Un anticuerpo IgM monoclonal humano de acuerdo con la reivindicación 10, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde dicho tratamiento o prevención comprende la estimulación de remielinización de axones del sistema nervioso central en un humano.

11. Un anticuerpo IgM monoclonal humano de acuerdo con la reivindicación 10 o reivindicación 11 para su uso de acuerdo con la reivindicación 10 o reivindicación 11 en un humano que tiene esclerosis múltiple, o un humano con una enfermedad desmielinizante, o una enfermedad u otra lesión o disfunción del sistema nervioso central.

13. Un anticuerpo IgM monoclonal humano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, donde el método de administración se selecciona de administración intravenosa, intraperitoneal, intratecal, subcutánea, sublingual, intramuscular, rectal, respiratoria y nasofaringeal.