Diastereoisómeros de 4-ariloxi-3-hidroxipiperidinas.

Un diastereoisómero esencialmente puro de una 4-ariloxi-3-hidroxipiperidina (1) o una de sus sales deadición,

en la que el diastereoisómero es (3R, 4S)-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidr oxipiperidina, y tiene una pureza mayor que 70%.

Diastereoisómeros de 4-ariloxi-3-hidroxipiperidinas Esta solicitud reivindica el beneficio de la Serie de EE.UU. nº 60/502.157, registrada el 10 de septiembre de 2003.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a diastereoisómeros esencialmente puros de 4-ariloxi-3-hidroxipiperidinas, incluyendo diastereoisómeros purificados de ifoxetina, a métodos para purificar dichos diastereoisómeros, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos diastereoisómeros y a métodos de tratamiento que utilizan dichas composiciones farmacéuticas.

Antecedentes de la invención Químicamente, la ifoxetina es sulfato de (+/-) -bis-[cis-3-hidroxi-4- (2, 3-dimetil-fenoxi) ]-piperidina. Según la técnica anterior, la ifoxetina bloquea específica y selectivamente la reabsorción de 5-HT en el cerebro sin afectar a los procesos de absorción de 5-HT en la periferia (plaquetas de la sangre) . Véase Delini-Stula et al., Int. Clin. Psychopharmacol. 1987 Jul; 2 (3) :201-15. La técnica anterior también especifica que la ifoxetina muestra interacciones débiles o ninguna interacción con 5-HT1, 5-HT2, alfa1, alfa2, beta-noradrenoceptores, histamina H1,

acetilcolina muscarínica, opiáceos, GABAA, y receptores de la benzodiazepina in vitro, y con receptores de la dopamina y de 5-HT2 in vivo. Véase Waldmeier et al., Eur. J. Pharmacol. 1986 Oct 14; 130 (1-2) :1-10 (“Waldmeier”) .

La síntesis de ifoxetina se describe en la patente de EE.UU. nº 4.160.837 (“Paioni”) . Específicamente, Paioni describió que ciertas 4-ariloxi-3-hidroxipiperidinas (1) , en las que Ar es un grupo hidrocarburo aromático sustituido o no sustituido y R es hidrógeno o metilo, poseen propiedades farmacológicas valiosas y pueden usarse para el

tratamiento de la depresión mental.

Véanse también Paioni y Waldmeier 1985, Proc. VIIth Int. Symp. Medicinal Chemistr y (27-31 de agosto, Upsala, Suecia, Vol. 2, eds. Dahlbom et al., Swedish Pharmaceutical Press, Estocolmo, pp. 130-132.

Realizaciones específicas descritas en Paioni fueron las dimetilfenoxipiperidinas que incluían los compuestos 2-5 (la 25 ifoxetina es una composición racémica que comprende los dos diastereoisómeros cis del compuesto 2) .

Puesto que cada uno de los compuestos 2-5 contiene centros quirales en el átomo de carbono 3 y en el átomo de carbono 4, los compuestos comprenden cuatro posibles 4-ariloxi-3-hidroxipiperidinas. Por ejemplo, los posibles diastereoisómeros del compuesto 2 comprenden los siguientes isómeros que se muestran a continuación: 2a (3S,

4R) , 2b (3R, 4S) , 2c (3R, 4R) y 2d (3S, 4S) .

Según Paioni y Waldmeier et al., véase anteriormente, la estereoquímica tiene poco efecto sobre la actividad del compuesto 2.

Las siguientes patentes de EE.UU. y publicaciones describen métodos, composiciones o compuestos que comprenden ifoxetina. La patente de EE.UU. nº 6.528.521 describe un método para tratar la disfunción sexual que es provocada por la medicación antidepresiva en un paciente que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de apomorfina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, a dicho paciente. El método puede utilizarse para pacientes que toman antidepresivos tales como antidepresivos tricíclicos, agentes inhibidores de la monoamina oxidasa o agentes inhibidores de la reabsorción selectiva de la serotonina (SSRI) . Los agentes inhibidores de la reabsorción selectiva de la serotonina pueden incluir ifoxetina.

La patente de EE.UU. nº 6.495.154 describe un método para retrasar el inicio de la eyaculación en un individuo. El método implica la administración sistémica o por demanda a un individuo de una formulación farmacéutica que contiene una cantidad de un agente activo seleccionado del grupo que consiste en clomipramina y sus sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables. La administración del fármaco puede conseguirse vía cualquier ruta diseñada para que proporcione concentraciones sistémicas del agente activo efectivo para retrasar el inicio de la eyaculación. También se proporcionan formulaciones farmacéuticas y formas de dosificación. En una realización, la formulación farmacéutica también comprende ifoxetina.

La patente de EE.UU. nº 6.403.597 describe un método para el tratamiento de la eyaculación prematura mediante la administración de un agente inhibidor de la fosfodiesterasa, por ejemplo, un agente inhibidor de una fosfodiesterasa Tipo III, Tipo IV o Tipo V. En una realización preferida, la administración es sobre una base de “cuando se necesite”, es decir, el fármaco se administra inmediatamente o varias horas antes de la actividad sexual. También se proporcionan formulaciones farmacéuticas y kits envasados. En una realización, la formulación farmacéutica también comprende ifoxetina.

Las patentes de EE.UU. nºs 6.331.289, 6.264.917 y 6.261.537, describen agentes dirigidos al diagnóstico y/o terapéuticamente activos, por ejemplo agentes de contraste para ultrasonidos, que comprenden una suspensión en un vehículo líquido acuoso de un marcador que comprende un material que contiene un gas o que genera un gas, siendo dicho agente capaz de formar al menos dos tipos de pares enlazantes con una diana. Las composiciones y

los métodos descritos pueden además comprender ifoxetina.

La patente de EE.UU. nº 6.303.595 describe un método para tratar la apnea del sueño que utiliza mirtazapina. Opcionalmente, la mirtazapina está combinada con un SSRI tal como fluoxetina o ifoxetina.

Las patentes de EE.UU. nº 6.228.864 y 5.922.341 describen métodos para retrasar el inicio de la eyaculación en un individuo. Los métodos preferiblemente implican la administración de un fármaco antidepresivo, un agonista o antagonista de la serotonina, un agonista o antagonista adrenérgico, un agente bloqueante de las neuronas adrenérgicas, o uno de sus análogos derivados, dentro del contexto de un régimen de dosificación efectivo. El modo de administración preferido es el transuretral; sin embargo, el agente activo selectivo también puede administrarse vía inyección intracavernosal o usando rutas alternativas. También se proporcionan formulaciones y kits farmacéuticos.

La patente de EE.UU. nº 5.977.099 describe una composición farmacéutica que comprende mirtazapina, un SSRI y compuestos auxiliares farmacéuticamente aceptables. En particular, el SSRI se selecciona de fluoxetina, fluvoxamina, citalopram, cericlamina, femoxetina, sertralina, paroxetina, ifoxetina, cianodotiepina y litoxetina. La composición, que puede usarse para tratar pacientes depresivos tiene menos efectos secundarios que el tratamiento de los pacientes con mirtazapina o el SSRI solos.

La patente europea EP 835660 describe productos que contienen metilcobalamina en una sobredosis que corresponde a una dosis intramuscular semanal mayor que 1000 microgramos, preferiblemente mayor que 1200 microgramos y que más preferiblemente corresponde a una dosis intramuscular semanal de al menos 1500 microgramos, un antidepresivo que aumenta la concentración de serotonina como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de la esclerosis múltiple u otras afecciones desmielinizantes. En una realización, el producto comprende ifoxetina.

La solicitud internacional WO9200103 describe un producto farmacéutico que comprende dos o tres ingredientes activos como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en la terapia de la depresión y/o la migraña. En una realización, el producto farmacéutico comprende ifoxetina.

La solicitud internacional WO9200103 describe profármacos y antidepresivos y el uso de estos profármacos en un método para terapia y para composiciones farmacéuticas que comprenden los profármacos de la invención.

Compendio de la invención La presente invención proporciona un diastereoisómero esencialmente puro de una 4-ariloxi-3-hidroxipiperidina (1) o una de sus sales de adición,

En la que el diastereoisómero es (3R, 4S) -4- (2, 3-dimetilfenil) -3-hidroxipiperidina.

En otra realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto, en las que el compuesto es un diastereoisómero esencialmente puro de una 4-ariloxi-3-hidroxipiperidina (1) o una de sus sales de adición,

En la que el diastereoisómero es (3R, 4S) -4- (2, 3-dimetilfenil) -3-hidroxipiperidina.

En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un diastereoisómero esencialmente puro de una 4ariloxi-3-hidroxipiperidina (1) o una de... [Seguir leyendo]

1. Un diastereoisómero esencialmente puro de una 4-ariloxi-3-hidroxipiperidina (1) o una de sus sales de adición,

en la que el diastereoisómero es (3R, 4S) -4- (2, 3-dimetilfenil) -3-hidroxipiperidina, y tiene una pureza mayor que 70%.

2. Un diastereoisómero según la reivindicación 1, en donde dicho diastereoisómero tiene una pureza mayor que 90%.

3. Un diastereoisómero según la reivindicación 1, en donde dicho diastereoisómero tiene una pureza mayor que 95%.

4. Un diastereoisómero según la reivindicación 1, en donde dicho diastereoisómero tiene una pureza mayor que 98%.

5. Una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de un diastereoisómero esencialmente puro de una 4-ariloxi-3-hidroxipiperidina (1) o una de sus sales de adición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

6. Las composiciones farmacéuticas según la reivindicación 5, en donde la composición es una forma para administrar como un comprimido, una cápsula, un líquido o una inyección.

7. Un método de purificación de un diastereoisómero esencialmente puro de una 4-ariloxi-3-hidroxipiperidina

(1) o una de sus sales de adición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende una etapa de purificación de los diastereoisómeros por cromatografía HPLC, en donde la columna de HPLC está revestida con una molécula quiral.

8. El método según la reivindicación 7, en donde la molécula quiral es amilosa.

9. El método según la reivindicación 7, en donde la cromatografía HPLC además comprende una etapa de elución por la columna de HPLC con un disolvente polar.

10. El método según la reivindicación 9, en donde el disolvente polar se selecciona del grupo que consiste en agua, acetonitrilo, metanol, etanol y mezclas de los mismos.

11. El método según la reivindicación 10, en donde el disolvente polar es etanol grado HPLC.

12. Uso de un diastereoisómero esencialmente puro de una 4-ariloxi-3-hidroxipiperidina (1) o una de sus sales de adición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de afecciones de los sistemas nerviosos central y periférico.

13. Uso según la reivindicación 12, en donde dicha afección es depresión mayor, depresión menor, depresión atípica, depresión recurrente, distimia, fase depresiva del trastorno bipolar, trastorno afectivo estacional; síntomas o trastornos depresivos asociados con otros trastornos psiquiátricos, neurológicos o físicos/médicos, que comprenden la depresión asociada con la esquizofrenia, la depresión asociada con la demencia, la depresión asociada con afecciones físicas tales como el cáncer; síntomas o trastornos de ansiedad que incluyen el trastorno del pánico, fobias específicas que comprenden fobia social, trastorno de ansiedad social; trastorno de estrés postraumático (PTSD) , trastorno obsesivo-compulsivo (OCD) , trastorno de ansiedad generalizada (GAD) ; síntomas y trastornos de ansiedad asociados con otros trastornos psiquiátricos, neurológicos o físicos/médicos; o síndromes psiquiátricos.

14. Uso según la reivindicación 12, en donde dicha afección comprende trastorno bipolar, disfunción eréctil del

pene (PED) , eyaculación prematura, trastornos de la alimentación tales como la anorexia nerviosa (AN) , el trastorno compulsivo y la bulimia nerviosa (BN) , el trastorno disfórico premenstrual (PMDD) , el síndrome premenstrual, el juego patológico, el trastorno de los intestinos irritables, la disfunción sexual femenina, el trastorno inflamatorio intestinal, los sofocos asociados con la menopausia, el dolor neuropático, las neuralgias, los comportamientos compulsivos y obsesivos que incluyen el trastorno de la compra patológica, el autismo, los síntomas somáticos asociados con trastornos psiquiátricos, por ejemplo, dolores pectorales no específicos, fibromialgia, síntomas agitativos, tratamiento del abuso del alcohol, el tabaco y otras adicciones.

15. Uso según la reivindicación 14, en donde la composición farmacéutica se administra con otro ingrediente activo como una terapia de combinación.

16. Uso según la reivindicación 15, en donde el otro ingrediente activo se selecciona del grupo que consiste en antipsicóticos, antiepilépticos, antidepresivos, ansiolíticos, benzodiazepinas o estabilizantes del humor, para el tratamiento de trastornos depresivos, de ansiedad o bipolares resistentes o refractarios tratados subóptimamente.

17. Uso según la reivindicación 15, en donde el otro ingrediente activo es un desensibilizante de autorreceptores 5-HT1.

18. Un diastereoisómero esencialmente puro de una 4-ariloxi-3-hidroxipiperidina (1) o una de sus sales de adición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para uso en un método de enlace a receptores 5-HT en un animal mediante la administración a un animal de una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto.