Derivados de triazolo-piridazina sustituidos.

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en el que:

R1 es CH3, CDH2, CD2H, o CD3;

R2 es un grupo t-butilo que tiene 0-9 átomos de deuterio;

cada Y es independientemente hidrógeno o deuterio; y

cuando R1 es CH3 y cada Y es hidrógeno, entonces R2 tiene 1-9 deuterios.

Derivados de triazolo-piridazina sustituidos Esta invención se refiere a nuevas triazolo-piridazinas sustituidas, sus derivados y sus sales farmacéuticamente aceptables. Esta invención también proporciona composiciones que comprenden un compuesto de esta invención y desvela el uso de tales composiciones en métodos para tratar enfermedades y afecciones que se tratan benéficamente a través de la administración de un antagonista del receptor α1-GABA-A.

L-838417, también conocido como 7-terc-butil-3- (2, 5-difluorofenil) -6- (1-metil-1H-1, 2, 4-triazol-5ilmetoxi) [1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazina, actúa en el sitio de benzodiazepina del receptor GABA-A como un antagonista de subtipos α1, y como un agonista alostérico funcionalmente selectivo de los subtipos α2, α3 y α5,

L-838417 es actualmente un candidato preclínico para el trastorno del sistema nervioso central. A pesar de las actividades benéficas de L-838417, existe una necesidad continua de nuevos compuestos que sean antagonistas del receptor α1-GABA-A.

Breve descripción de los dibujos La Figura 1 describe la estabilidad de los compuestos de la invención en microsomas de hígado humano a través del tiempo.

La Figura 2 describe la estabilidad de los compuestos de la invención en microsomas de hígado de rata a través del tiempo.

La Figura 3 describe el cambio en la concentración de los compuestos de la invención en plasma después de administración intravenosa a ratas.

La Figura 4 describe el cambio en la concentración de los compuestos de la invención en plasma después de administración oral a ratas.

Definiciones El término "tratar" significa disminuir, suprimir, atenuar, mitigar, detener o estabilizar el desarrollo del avance de una enfermedad (por ejemplo, una enfermedad o trastorno descrito en el presente documento) .

"Enfermedad" significa cualquier afección o trastorno que daña o interfiere con la función normal de una célula, tejido u órgano.

Se reconocerá que algunas variaciones de la abundancia isotópica natural ocurren en un compuesto sintetizado dependiendo el origen de los materiales químicos utilizados en la síntesis. De esta forma, una preparación de L838417 inherentemente contendrá pequeñas cantidades de isotopólogos deuterados. La concentración de isótopos de hidrógeno y carbono estables naturalmente abundantes, a pesar de esta variación, es pequeña e inconsistente cuando se compara con el grado de sustitución isotópica estable de compuestos de esta invención. Véase, por ejemplo, Wada, E et al., Seikagaku, 1994, 66:15; Gannes, LZ et al., Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol, 1998, 119:725, En un compuesto de esta invención, cuando se designa una posición particular como teniendo deuterio, se entiende que la abundancia del deuterio en esa posición es sustancialmente mayor que la abundancia natural de deuterio, que es del 0, 015 %. Una posición designada como teniendo deuterio normalmente tiene un factor de enriquecimiento isotópico mínimo de al menos 3000 (45 % de incorporación de deuterio) en cada átomo designado como deuterio en tal compuesto.

El término "factor de enriquecimiento isotópico" como se utiliza en el presente documento, significa la proporción entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado.

En otras realizaciones, un compuesto de esta invención tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (52, 5 % de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado) , al menos 4000 (60 % de incorporación de deuterio) , por menos 4500 (67, 5 % de incorporación de deuterio) , al menos 5000 (75 % de deuterio) , al menos 5500 (82, 5 % de incorporación de deuterio) , al menos 6000 (90 % de incorporación de deuterio) , al menos 6333, 3 (95 % de incorporación de deuterio) , al menos 6466, 7 (97 % de incorporación de deuterio) , al menos 6600 (99 % de incorporación de deuterio) , o al menos 6633, 3 (99, 5 % de incorporación de deuterio) .

En los compuestos de esta invención cualquier átomo no específicamente designado con un isótopo particular significa que representa cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se indique lo contrario, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. A menos que se indique lo contrario, cuando una posición se designa

específicamente como "D" o "deuterio" se entiende que la posición tiene deuterio a una abundancia que es al menos 3340 veces mayor que la abundancia natural de deuterio, que es de 0, 015 % (es decir, al menos 50, 1 % de incorporación de deuterio) .

El término "isotopólogo" se refiere a una especie que difiere de un compuesto específico de esta invención solamente en su composición isotópica.

El término "compuesto", como se utiliza en el presente documento, se refiere a colección de moléculas que tienen una estructura química idéntica, excepto que puede haber una variación entre los átomos constituyentes de las moléculas. De esta forma, será claro para el experto en la materia que un compuesto representado por una estructura química particular que contiene átomos de deuterio indicados, también contendrá cantidades menores de isotopólogos que tienen átomos de hidrógeno en una o más de las posiciones de deuterio designadas en esa estructura. La cantidad relativa de tales isotopólogos de un compuesto de esta invención dependerá del número de factores que incluyen la pureza isotópica de los reactivos deuterados utilizados para formar el compuesto y la eficacia de incorporación del deuterio en varios pasos de síntesis utilizados para preparar el compuesto. Sin embargo, como se estableció anteriormente, la cantidad relativa de tales isotopólogos será menor de 49, 9 % del compuesto.

La invención también incluye sales de los compuestos desvelados en el presente documento.

Una sal de un compuesto de esta invención se forma entre un grupo ácido y uno básico del compuesto, tal como un grupo funcional amino, o un grupo base y uno ácido del compuesto, tal como un grupo funcional carboxilo. De acuerdo con otra realización, el compuesto es una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.

El término "farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en el presente documento, se refiere a un componente el cual es, dentro del alcance del fiable criterio médico, adecuado para utilizar en contacto con el tejido de humano y otros mamíferos sin una toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similar, y se proporcionan de acuerdo con una relación de beneficio/riesgo razonable. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica la cual, después de la administración a un receptor es capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención. Un "contraión farmacéuticamente aceptable" es una porción iónica de una sal que no es tóxica cuando se libera de la sal de sodio en la administración a un receptor.

Los ácidos comúnmente utilizados para formar sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como bisulfuro ácido, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, así como ácidos orgánicos tales como ácido para-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido bencílico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido fórmico, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico y ácido acético, así como ácidos inorgánicos y orgánicos relacionados. Tales sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, fosfato monoácido, fosfato diácido, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butin-1, 4-dioato, hexin-1, 6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, xilen sulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, β-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato y otras sales. En una realización, las sales de adición... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I:

Fórmula I

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en el que:

R1 es CH3, CDH2, CD2H, o CD3; R2 es un grupo t-butilo que tiene 0-9 átomos de deuterio; cada Y es independientemente hidrógeno o deuterio; y cuando R1 es CH3 y cada Y es hidrógeno, entonces R2 tiene 1-9 deuterios.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es CH3 o CD3.

3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que Y1a e Y1b son iguales.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es -C (CD3) 3.

5. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de uno cualquiera de los compuestos establecidos en la tabla siguiente:

Compuesto R1 R2 Y1a Y1b Y2

101 CD3 -C (CH3) 3 D D H

102 CH3 -C (CD3) 3 D D H

103 CH3 -C (CD3) 3 H H H

104 CD3 -C (CD3) 3 H H H

105 CD3 -C (CD3) 3 D D H

106 CD3 -C (CH3) 3 H H H

107 CH3 -C (CH3) 3 D D H

108 CD3 -C (CH3) 3 D D D

109 CH3 -C (CD3) 3 D D D

110 CH3 -C (CD3) 3 H H D

111 CD3 -C (CD3) 3 H H D

112 CD3 -C (CD3) 3 D D D

113 CD3 -C (CH3) 3 H H D

114 CH3 -C (CH3) 3 D D D

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque cualquier átomo no designado como deuterio en cualquiera de las realizaciones establecidas anteriormente está presente en su abundancia 30 isotópica natural.

7. El compuesto de la reivindicación 5 que tiene la fórmula o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que cualquier átomo no designado como deuterio en dicho compuesto está presente en su abundancia isotópica natural.

8. El compuesto de la reivindicación 5 que tiene la fórmula o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que cualquier átomo no designado como deuterio en dicho compuesto está presente en su abundancia isotópica natural.

9. El compuesto de la reivindicación 5 que tiene la fórmula o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que cualquier átomo no designado como deuterio en dicho compuesto está presente en su abundancia isotópica natural.

10. Una composición libre de pirógeno que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9; y un vehículo aceptable, en donde la composición se formula para la administración farmacéutica, en donde el vehículo es un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. La composición de la reivindicación 10 que comprende adicionalmente un segundo agente terapéutico útil en el

tratamiento o la prevención de una enfermedad o una afección seleccionadas de trastornos del sistema nervioso central, dolor neuropático, dolor inflamatorio y dolor asociado con migraña.

12. Una composición de las reivindicaciones 10 u 11 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o una afección seleccionadas de trastornos del sistema nervioso central, dolor neuropático, dolor inflamatorio y dolor 30 asociado con migraña.

13. Una composición de las reivindicaciones 10 u 11 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o una afección seleccionadas de ansiedad o convulsiones.

14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento de una enfermedad

o una afección seleccionadas de trastornos del sistema nervioso central, dolor neuropático, dolor inflamatorio y dolor asociado con migraña.

15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento de una enfermedad 10 o una afección seleccionadas de ansiedad o convulsiones.