Procedimiento para la preparación de derivados de pregnano.

Un procedimiento estereoselectivo para la preparación de los compuestos de la fórmula (I)

en donde R es hidrógeno,

acetilo o isobutirilo;

que comprende la cetalización de la 16α-hidroxiprednisolona o de su éster de acetilo o isobutirilo en C21 mediantereacción con ciclohexanocarboxialdehido en presencia de ácidos bromhídrico o yodhídrico acuosos comocatalizadores y disolventes de la reacción.

Procedimiento para la preparacion de derivados de pregnano

La presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de los 16, 17-acetales de derivados de pregnano y, mas particularmente, se refiere a un procedimiento estereoselectivo y de enriquecimiento para la preparacion de los compuestos de la formula en donde R es hidrogeno, acetilo o isobutirilo.

El compuesto de la formula (I) en donde R es isobutirilo es un farmaco con actividad anti-inflamatoria, conocido con la denominacion comun internacional de ciclesonida, utilizado para el tratamiento del asma por inhalacion. La 10 ciclesonida es el epimero 22R y es un profarmaco; la forma farmaceuticamente activa es el compuesto de la formula (I) en donde R es hidrogeno.

Los procedimientos para la preparacion de ciclesonida descritos en la bibliografia llevan a la obtencion de mezclas de epimeros RlS que se enriquecen despues por cristalizacion fraccionada o por separacion cromatografica hasta alcanzar un contenido en epimero 22S que cumpla los requerimientos regulatorios, que es en general inferior al 1 %.

Los documentos US5482934 (Elmu SA) y US5733901 (8yk Gulden) describen la separacion de los epimeros de ciclesonida o sus analogos mediante HPLC preparativa.

El documento US5728826 (8yk Gulden) describe un procedimiento para la preparacion de ciclesonida que comprende el enriquecimiento epimerico de una mezcla RlS de derivados de sililo de la ciclesonida por cristalizacion fraccionada hasta obtener una relacion RlS > 99l1.

El documento W098l09982 (8yk Gulden) describe el enriquecimiento epimerico de la ciclesonida por cristalizacion fraccionada a partir de una mezcla de agua y un disolvente organico miscible en agua, en particular etanol. Partiendo de mezclas de epimeros RlS = 90l10, se obtiene la ciclesonida con una relacion de epimeros RlS > 99, 5l0, 5 despues de cuatro cristalizaciones.

El documento W02007l056181 (Sicor Inc.) describe un metodo para aumentar la relacion de epimeros de ciclesonida por cristalizacion a partir de una solucion de ciclesonida en uno o mas disolventes organicos inmiscibles con agua. Se necesitan cuatro cristalizaciones para obtener la ciclesonida con una relacion de epimeros 99, 75l0, 25 partiendo de una mezcla de RlS = 90l10.

El documento W02007l092574 (Sicor Inc.) describe un metodo para aumentar la relacion de epimeros RlS de ciclesonida que consiste en disolver la ciclesonida en acetona a reflujo y anadir isooctano mientras se mantiene la solucion a 90 DC y enfriandola despues gradualmente. Se repite el procedimiento cuatro veces para obtener la ciclesonida con una relacion de epimeros RlS = 99, 75l0, 25 partiendo de una mezcla de RlS = 90l10.

El documento W02008l015696 (Cadila Healthcare Ltd.) describe un procedimiento para la preparacion de ciclesonida sustancialmente libre del epimero S por tratamiento cromatografico de una mezcla RlS utilizando una fase estacionaria quiral.

El documento W002l38584 (8yk Gulden) describe la preparacion de compuestos de la formula (I) predominantemente como epimeros R mediante transcetalizacion con ciclohexanocarboxialdehido en presencia de un acido mineral tal como acido tetrafluoroborico o acido perclorico o de un acido sulfonico tal como acido metanosulfonico. La transcetalizacion se lleva a cabo sin disolventes o en presencia de disolventes organicos adecuados tales como eteres, esteres, hidrocarburos halogenados o nitrohidrocarburos. Trabajando en las mismas condiciones, la cetalizacion de los derivados 16, 17-dihidroxi de los correspondientes compuestos de la formula (I) lleva a la obtencion de los compuestos de la formula (I) como mezclas de epimeros.

El documento US2007l0117974 (Zhejiang Xianju pharmaceutical Co.) describe un procedimiento de recipiente unico para la preparacion de ciclesonida partiendo de 16a-hidroxiprednisolona mediante la reaccion con anhidrido isobutirico y ciclohexanocarboxialdehido en presencia de un acido y de un disolvente organico polar.

El documento EP 0 875 516 (Farmabios) describe la preparacion de mezclas de epimeros de budesonida mediante la cetalizacion en presencia de acidos bromhidrico o yodhidrico acuosos como catalizadores y disolventes de la reaccion.

El documento EP 0 994 119 (Farmabios) describe un procedimiento estereoselectivo para la preparacion de budesonida en la forma de epimero 22R mediante la transcetalizacion en presencia de acidos bromhidrico o yodhidrico acuosos como catalizadores y disolventes de la reaccion.

Todavia no ha sido descrito en la bibliografia ningun metodo industrial sencillo para la obtencion de ciclesonida con una relacion de epimeros RlS superior a 99l1.

Los autores de esta invencion han encontrado ahora sorprendentemente que los compuestos de la formula (I) se pueden obtener predominantemente en la forma epimerica 22R mediante la cetalizacion directa de la 16ahidroxiprednisolona o de su correspondiente ester de acetilo o isobutirilo en C21 por la reaccion con ciclohexanocarboxialdehido en presencia de acidos bromhidrico o yodhidrico acuosos como catalizadores y disolventes de la reaccion y, opcionalmente, se pueden obtener en la forma epimerica 22R sustancialmente pura por enriquecimiento de una mezcla de epimeros RlS de un compuesto de la formula Por lo tanto, es un objeto de la presente invencion un procedimiento estereoselectivo para la preparacion de los compuestos de la formula (I) que comprende la cetalizacion de la 16a-hidroxiprednisolona o de su ester de acetilo o isobutirilo en C21 mediante la reaccion con ciclohexanocarboxialdehido en presencia de acidos bromhidrico o yodhidrico acuosos como catalizadores y disolventes de la reaccion.

El procedimiento objeto de la presente invencion permite obtener los compuestos de la formula (I) predominantemente como epimero 22R.

En el presente contexto, a menos que se especifique otra cosa, la expresion "predominantemente como epimero 22R" significa que los compuestos de la formula (I) tienen una relacion de epimeros 22Rl22S superior a 90l10, preferiblemente superior o igual a 95l5, y la expresion "en forma epimerica R sustancialmente pura" o similar significa un compuesto con una relacion de epimeros RlS > 99l1.

En el procedimiento objeto de la presente invencion se utiliza el acido bromhidrico o yodhidrico acuoso a concentraciones desde aproximadamente 20 % hasta aproximadamente 70 % en peso. Principalmente por razones practicas, se utilizan el acido bromhidrico acuoso a concentraciones de aproximadamente 48 % a aproximadamente 62 % en peso, generalmente a aproximadamente 48 %, o el acido yodhidrico acuoso a concentraciones de aproximadamente 56 % a aproximadamente 67 % en peso, generalmente a aproximadamente 55-57 %, porque estan asi comercialmente disponibles.

La cantidad de acido bromhidrico o yodhidrico acuoso utilizada en el procedimiento generalmente varia de 1 a 20 partes en volumen, preferiblemente aproximadamente 10 partes en volumen, por una parte del compuesto 16, 17dihidroxi de partida.

La cantidad de ciclohexanocarboxialdehido varia generalmente de 0, 2 a 1 moles por mol del compuesto 16, 17dihidroxi de partida.

La cetalizacion segun el procedimiento de la presente invencion se lleva a cabo generalmente a una temperatura entre -10 DC y +30DC, preferiblemente de aproximadamente -2 DC a aproximadamente +2 DC.

El tiempo de reaccion en general es corto, preferiblemente inferior a 10 horas.

En una realizacion practica preferida, el procedimiento estereoselectivo de la presente invencion permite obtener ciclesonida predominantemente en la forma de epimero 22R.

Para la preparacion de ciclesonida, la reaccion de cetalizacion segun la presente invencion se puede llevar a cabo partiendo de la 16a-hidroxiprednisolona o partiendo del correspondiente ester. La ciclesonida se prepara preferiblemente por cetalizacion de la 16a-hidroxiprednisolona con ciclohexanocarboxialdehido, seguido por

esterificacion del cetal resultante con un derivado reactivo de acido isobutirico, preferiblemente anhidrido isobutirico, segun metodos conocidos. Al final de la reaccion de esterificacion, la relacion de epimeros del cetal de partida permanece sustancialmente sin cambios en la ciclesonida resultante.

Los compuestos de la formula (I) con relaciones de epimeros superiores a 90:10 se pueden purificar segun tecnicas convencionales de cristalizacion para obtener el epimero 22R en forma sustancialmente pura.

En una realizacion mas preferida, la ciclesonida se prepara por la cetalizacion de la 16a-hidroxiprednisolona con ciclohexanocarboxialdehido, seguida por esterificacion del cetal resultante con un derivado reactivo de acido acetico, preferiblemente anhidrido acetico, segun metodos conocidos. El compuesto resultante de la formula I-A, predominantemente... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento estereoselectivo para la preparacion de los compuestos de la formula (I)

en donde R es hidrogeno, acetilo o isobutirilo;

que comprende la cetalizacion de l.

16. hidroxiprednisolona o de su ester de acetilo o isobutirilo en C21 mediante reaccion con ciclohexanocarboxialdehido en presencia de acidos bromhidrico o yodhidrico acuosos como catalizadores y disolventes de la reaccion.

2. Un procedimiento segun la reivindicacion 1, en donde los compuestos de la formula (I) se obtienen con una relacion de epimeros 22Rl22S mayor o igual a 95l5.

3. Un procedimiento segun la reivindicacion 1, para la preparacion de ciclesonida en forma 22R sustancialmente pura, que comprende:

(i) la cetalizacion de l.

16. hidroxiprednisolona por reaccion con ciclohexanocarboxialdehido en presencia de acidos bromhidrico o yodhidrico acuosos como catalizadores y disolventes de la reaccion, seguida por la esterificacion del cetal resultante con un derivado reactivo de acido acetico; y,

(ii) el tratamiento de la mezcla epimerica RlS del compuesto de la formula I-A

con metanol, seguido por el aislamiento del compuesto de la formula I-A en forma epimerica R sustancialmente pura (iii) la conversion del compuesto de la formula I-A en ciclesonida por hidrolisis y subsiguiente esterificacion con un derivado reactivo de acido isobutirico.

4. Un procedimiento segun la reivindicacion 1, en donde el acido bromhidrico o yodhidrico acuoso se usa a concentraciones desde aproximadamente 20 % hasta aproximadamente 70 % en peso.

5. Un procedimiento segun la reivindicacion 1, en donde la cantidad de acido bromhidrico o yodhidrico acuoso usada en el procedimiento es de 1 a 20 partes en volumen por una parte del compuesto 16, 17-dihidroxi de partida.

6. Un procedimiento segun la reivindicacion 1, en donde la cantidad de ciclohexanocarboxialdehido es de 0, 2 a 1 moles por mol del compuesto 16, 17-dihidroxi de partida.

7. Un procedimiento segun la reivindicacion 1, para la preparacion de ciclesonida.

8. Un procedimiento segun la reivindicacion 3, en donde el tratamiento con metanol consiste en suspender el compuesto de la formula I-A en metanol con agitacion a una temperatura entre 15 DC y 35 DC.

9. Un procedimiento segun la reivindicacion 8, en donde la suspension se prepara tratando directamente el compuesto solido de la formula I-A con metanol.

10. Un procedimiento segun la reivindicacion 8, en donde la suspension se prepara a partir de una solucion concentrada del compuesto de la formula I-A en un disolvente organico en el que es soluble el compuesto de la formula I-A.