Derivados de pirrolotriazina útiles para el tratamiento de cáncer por inhibición de cinasa Aurora.
Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula**
en la que
el anillo A denota un anillo arilo,
heteroarilo, heterocíclico o cicloalquilo de 5 a 7 miembros en el que los anillosheteroarilo o heterocíclicos incluyen 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N o S;
R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcoxialquilo,trifluorometoxi, feniloxi, halofeniloxi, metilfeniloxi, alcoxifenilo, alquilfenilo, alcoxialquilfenilo, halotiofenilo,alquilcarbonilo, nitro, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, benzoílo, alquilamino, alquilaminocarbonilo,alquilaminosulfonilo, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, bencilamino, alcoxialquilamino y heterociclilo, oR1 es un grupo
o R1 y R5 conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo 1,3-dioxolano o 1,4-dioxano, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 halo;
R2 es hidrógeno, halo o metiloR3 es;**Fórmula**
en la que R3-1 es hidrógeno, alquilo, trifluoroetilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo,dialquilaminoalquilo, hidroxicicloalquilo y X es -O-, -NH- o -N(alquil)-, o en la que X y R3-1 se toman conjuntamentepara formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo, carboxamida, alcoxialquilo, o dialquilamina;R4 es hidrógeno o halo;
R5 es hidrógeno, halo, o alquilo; y
R6 es hidrógeno o alquilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/046082.
Solicitante: BAYER HEALTHCARE LLC.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 555 WHITE PLAINS ROAD TARRYTOWN, NY 10591 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: KHIRE, UDAY, PHILLIPS, BARTON, WICKENS, PHILIP, ZHANG, ZHONGHUA, WANG,LEI, MAGNUSON,STEVEN, DIXON,JULIE, PATEL,MANOJ, KUMARASINGHE,ELLALAHEWAGE SATHYAJITH, OLAGUE,ALAN.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/53 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con seis eslabones con tres nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. clorazanil, melamina, (melarsoprol A61K 31/555).
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Fragmento de la descripción:
Derivados de pirrolotriazina útiles para el tratamiento de cáncer por inhibición de cinasa Aurora Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos y procedimientos novedosos para su preparación, comprendiendo administrar dichos compuestos y a procedimientos de fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento o prevención de trastornos, en particular cáncer.
Antecedentes de la invención La proliferación regular desrregulada, inestabilidad genómica y la supervivencia son características distintivas de todos los cánceres. La regulación celular normal es un equilibrio de señales que controlan proliferación celular y muerte celular programada (apoptósis) . La interacción entre ambos procedimientos mantiene la estabilidad y la función tisulares. Una pérdida de regulación de estas rutas celulares que controlan la progresión del ciclo celular conduce a crecimiento celular incontrolado y a homeostasis tisular incontrolada.
La regulación del ciclo celular está controlada a través de una cascada ordenada de eventos de fosforilación de proteínas. Se han identificado varias familias de proteína cinasas que juegan papeles críticos en progresión del ciclo celular. De forma interesante, la actividad de muchas de estas cinasas está incrementada en tumores humanos cuando se comparan con tejido normal. Si esto se debe a niveles incrementados de expresión de proteína o a cambios en la expresión de co-activadores, el resultado definitivo es una pérdida de regulación del ciclo celular.
La familia Aurora (Aurora-A, B, C o 2, 1, 3) son serina/treonina cinasas que son esenciales para la regulación y función de mitosis y citocinesis (resumida en Adams y cols., 2001, Trends in Cell Biology 11 (2) : 49-54) . La expresión y actividad de la Cinasa Aurora está regulada por el ciclo celular de tal manera que el pico de actividad tiene lugar durante la mitosis y la expresión es casi indetectable en una célula en reposo. Los dominios catalíticos de las Auroras están altamente conservados, con homología mayor del 90 %, pero tienen localizaciones subcelulares distintas y funciones distintas durante la mitosis y la citocinesis. La cinasa Aurora A está localizada en los centrosomas y en los polos del huso en la mitosis y se requieren para la segregación y maduración de centrosomas. En contraste, la Aurora-B forma un complejo con otras tres proteínas, proteína centromérica interna (INCENP) , borealina y survivina y se comportan como una "proteína pasajera mitótica" (Meraldip P y cols., 2004) . Esta proteína pasajera cromosómica juega un papel central en funciones complejas para servir de chaperona y regular mitosis y citocinesis. El movimiento del complejo desde centrómeros hasta el huso central durante la anafase, al cuerpo medio refleja presumiblemente el requerimiento de Aurora-B para actuar sobre sustratos diferentes. Se ha identificado un intervalo de sustratos para Cinasa Aurora A y B con histona 3, una proteína implicada en la condensación de cromatina y en la entrada mitótica, siendo el mejor caracterizado. Finalmente, se ha mostrado que Aurora C se localiza hacia los polos del huso durante las últimas fases de la mitosis, sin embargo se sabe muy poco sobre su función general (Kimuram M y cols. 1999) .
Los inhibidores de molécula pequeña de Cinasas Aurora han proporcionado entendimiento de la comprensión general del papel de las Auroras en la regulación mitótica (Ditchfield C y cols. 2003, Hanning EA y cols. 2004 y Carpinelli P y cols. 2005) . Inhibidores estructuralmente diversos promueven los mismos fenotipos celulares y la inhibición de fosforilación de histona 3 en la serina 10. Adicionalmente, se ha demostrado que moléculas inhibidoras pequeñas de Cinasa Aurora y oligonucleótidos antisentido tienen un efecto antiproliferativo en células tumorales. Esto indica que la inhibición de Cinasa Aurora será útil en el tratamiento de cáncer.
El documento WO 2005/066176 divulga derivados de 4-amino-pirrolopiperidina sustituidos en la posición 5 y la posición amino 4 como inhibidores de tirosina cinasa útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como cáncer.
Sumario de la invención En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que ll anillo A denota un anillo arilo, heteroarilo, heterocíclico o cicloalquilo de 5 a 7 miembros en el que los anillos heteroarilo o heterocíclicos incluyen 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N o S;
R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcoxialquilo, trifluorometoxi, feniloxi, halofeniloxi, metilfeniloxi, alcoxifenilo, alquilfenilo, alcoxialquilfenilo, halotiofenilo, alquilcarbonilo, nitro, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, benzoílo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilaminosulfonilo, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, bencilamino, alcoxialquilamino y heterociclilo, o R1 es un grupo
o R1 y R5 conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo 1, 3-dioxolano o 1, 4dioxano, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 halo;
R2 es hidrógeno, halo o metilo; 15 R3es en la que R3-1 es hidrógeno, alquilo, trifluoroetilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxicicloalquilo y X es -O-, -NH-o -N (alquil) -, o en la que X y R3-1 se toman conjuntamente para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo, carboxamida, alcoxialquilo, o dialquilamina;
R4 es hidrógeno o halo; R5 es hidrógeno, halo, o alquilo; y R6 es hidrógeno o alquilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización preferida, la invención abarca un compuesto de la reivindicación 1, en el que X es -O-.
En otra realización preferida, la invención comprende un compuesto de fórmula (I) , en el que X es -NH-. En otra realización, la invención abarca un compuesto de fórmula (I) , en el que R31 es trifluoroetilo. En una realización distinta, la invención abarca un compuesto de fórmula (I) , en el que X y R3-1 se toman conjuntamente para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo, carboxamida, alcoxialquilo, o dialquilamina.
En otra realización preferida, la invención abarca un compuesto de fórmula (I) , en el que R2 es hidrógeno y R4 es halógeno, preferentemente flúor. En otra realización preferida más, la invención abarca un compuesto de fórmula (I) , en el que R6 es hidrógeno. En otra realización distinta, la invención comprende un compuesto que tiene fórmula (Ia)
en la que R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, trifluorometoxi, alquilcarbonilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilaminosulfonilo y heterociclilo, o 10 R1 es un grupo o R1 y R5 conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo 1, 3-dioxolano o 1, 4dioxano, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 halo;
R2 es hidrógeno, halo o metilo; 15 R3es en la que R3-1 es alquilo o trifluoroetilo y X es O o -NH-; R4 es hidrógeno o halo; R5 es hidrógeno, halo, alquilo o alcoxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización distinta más, la invención comprende un compuesto que tiene la fórmula: 4-amino-5-[4- (1H-bencimidazol-2-ilamino) fenil]-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida; 4-amino-5-{4-[ (5-ciano-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6
carboxamida;
4-amino-5-{4-[ (7-hidroxi-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6carboxamida; 4-amino-5-{4-[ (6-cloro-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6
carboxamida;
4. amino-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) -5- (4-{[6- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-2-il]amino}fenil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6
carboxamida; 4-amino-5-{4-[ (5, 7-difluoro-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6carboxamida;
4. amino-5-{4-[ (6-fluoro-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6
carboxamida; 4-amino-5-{4-[ (6-metoxi-1H-bencimidazol-2-il) amino) fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6carboxamida;
4. amino-5-{4-[ (6-bromo-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6
carboxamida; 4-amino-5-{4-[ (6-terc-butil-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil)... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I)
en la que el anillo A denota un anillo arilo, heteroarilo, heterocíclico o cicloalquilo de 5 a 7 miembros en el que los anillos heteroarilo o heterocíclicos incluyen 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N o S;
R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcoxialquilo, trifluorometoxi, feniloxi, halofeniloxi, metilfeniloxi, alcoxifenilo, alquilfenilo, alcoxialquilfenilo, halotiofenilo,
alquilcarbonilo, nitro, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, benzoílo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilaminosulfonilo, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, bencilamino, alcoxialquilamino y heterociclilo, o R1 es un grupo o R1 y R5 conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo 1, 3-dioxolano o 1, 415 dioxano, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 halo;
R2 es hidrógeno, halo o metilo; R3 es
en la que R3-1 es hidrógeno, alquilo, trifluoroetilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, 20 dialquilaminoalquilo, hidroxicicloalquilo y X es -O-, -NH-o -N (alquil) -, o en la que X y R3-1 se toman conjuntamente para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo, carboxamida, alcoxialquilo, o dialquilamina; R4 es hidrógeno o halo; R5 es hidrógeno, halo, o alquilo; y R6 es hidrógeno o alquilo; 25 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que X es -O-.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X es -NH-.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3-1 es trifluoroetilo.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X y R3-1 se toman conjuntamente para formar un anillo heterociclilo
opcionalmente sustituido con alquilo, carboxamida, alcoxialquilo, o dialquilamina.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es hidrógeno y R4 es halógeno.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que R4 es flúor.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R6 es hidrógeno.
9. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula (Ia) :
en la que R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, trifluorometoxi, alquilcarbonilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilaminosulfonilo y 10 heterociclilo,
R2 es hidrógeno, halo o metilo; R3 es
en la que R3-1 es alquilo o trifluoroetilo y X es O o -NH-; R4 es hidrógeno o halo;
R5 es hidrógeno, halo, alquilo o alcoxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto que tiene la fórmula: 4-amino-5-[4- (1H-bencimidazol-2-ilamino) fenil]-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida; 4-amino-5-{4-[ (5-ciano-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6
carboxamida; 4-amino-5-{4-[ (7-hidroxi-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6carboxamida; 4-amino-5-{4-[ (6-cloro-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6
carboxamida; 4-amino-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) -5- (4-{[6- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-2-il]amino}fenil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6carboxamida;
4. amino-5-{4-[ (5, 7-difluoro-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6
carboxamida; 4-amino-5-{4-[ (6-fluoro-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6carboxamida;
4. amino-5-{4-[ (6-metoxi-1H-bencimidazol-2-il) amino) fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6
carboxamida; 4-amino-5-{4-[ (6-bromo-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6carboxamida;
4. amino-5-{4-[ (6-terc-butil-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6
carboxamida; 4-amino-5-{4-[ (6-benzoil-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6carboxamida;
4. amino-5-{4-[ (5, 6-dicloro-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6
carboxamida; 4-amino-5-{4-[ (6-cloro-5-fluoro-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6carboxamida;
4. amino-5-{4-[ (5, 6-difluoro-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6
carboxamida; 4-amino-5-{4-[ (6, 7-dimetil-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6carboxamida;
4. amino-5-[4- (1H-tieno[3, 4-d]imidazol-2-ilamino) fenil]-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida;
4. amino-5-{4-[ (2, 2-difluoro-5H-[1, 3]dioxolo[4, 5-f]bencimidazol-6-il) amino]fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida; 4-amino-5-[4- (3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ilamino) fenil]-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida; 4-amino-5- (4-{[6- (4-metoxifenil) -1H-bencimidazol-2-il]amino}fenil) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6
carboxamida;
4. amino-5-{4-[ (5-pirrolidin-1-il-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il) amino]fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida; 4-amino-5-[4- (9H-purin-8-ilamino) fenil]-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida; 4-amino-5-{4-[ (7-metil-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6
carboxamida;
4. amino-5-{4-[ (6-nitro-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6carboxamida; 4-amino-5-{4-[ (5-metoxi-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il) amino]fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6
carboxamida;
4. amino-5-{4-[ (6-yodo-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il) amino]fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6carboxamida; 4-amino-5-{4-[ (5-cloro-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il) amino]fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6
carboxamida;
4. amino-5-{4-[ (6-fenoxi-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6carboxamida; 4-amino-5-{4-[ (5-metil-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il) amino]fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6carboxamida;
4. amino-5- (4-{[6- (4-fluorofenoxi) -1H-bencimidazol-2-il]amino}fenil) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6carboxamida;
4. amino-5-{4-[ (6-metil-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il) amino]fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6carboxamida;
4. amino-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) -5- (4-{[6- (trifluorometoxi) -1H-bencimidazol-2-il]amino}fenil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6carboxamida;
4. amino-5-{4-[ (7-fluoro-6-fenoxi-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6carboxamida;
4. amino-5-{4-[ (5-etoxi-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6carboxamida;
4. amino-5- (4-{[7-fluoro-6- (4-metilfenoxi) -1H-bencimidazol-2-il]amino}fenil) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida;
4. amino-5- (4-{[7-fluoro-6- (4-fluorofenoxi) -1H-bencimidazol-2-il]amino}fenil) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida;
4. amino-5-{4-[ (1-metil-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6carboxamida;
4. amino-5-{4-[ (7-fluoro-6-pirrolidin-1-il-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida;
4. amino-5-{4-[ (5-fenoxi-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il) amino]fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6carboxamida;
4. amino-5- (4-{[7-fluoro-6- (2-fluorofenoxi) -1H-bencimidazol-2-il]amino}fenil) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida;
4. amino-5- (4-{[7-fluoro-6- (3-fluorofenoxi) -1H-bencimidazol-2-il]amino}fenil) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida;
4. amino-5- (4-{[7-fluoro-6- (2-metilfenoxi) -1H-bencimidazol-2-il]amino}fenil) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida;
4. amino-5- (4-{[7-fluoro-6- (3-metilfenoxi) -1H-bencimidazol-2-il]amino}fenil) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida;
trifluoroacetato de 4-amino-5- (4-{[7-fluoro-6- (isopropilamino) -1H-bencimidazol-2-il]amino}fenil) -N- (2, 2, 2trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida;
5. {4-[ (6-acetil-1-metil-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-4-amino-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6carboxamida;
4. amino-5-{4-[ (6-metil-9H-purin-8-il) amino]fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida;
4. amino-5-{4-[ (5-morfolin-4-il-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il) amino]fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina6-carboxamida;
4. amino-5- (4-{[5- (ciclobutilamino) -3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il]amino}fenil) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida;
4. amino-5- (4-{[5- (ciclohexilamino) -3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il]amino}fenil) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida;
4. amino-5- (4-{[5- (3, 4-dimetilfenoxi) -3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il]amino}fenil) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida;
4. amino-5-[4- ({5-[ (3-fluorofenil) tio]-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il}amino) fenil]-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida;
4. amino-5-[4- ({5-[ (ciclohexilmetil) amino]-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il}amino) fenil]-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida;
4. amino-5- (4-{[5- (isobutilamino) -3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il]amino}fenil) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1
f][[1, 2, 4]triazina-6-carboxamida; 4-amino-5-[4- ({5-[ (2-metoxietil) amino]-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il}amino) fenil]-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida;
4. amino-5- (4-{[5- (terc-butilamino) -3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il]amino}fenil) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1
f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida; 4-amino-5- (4-{[5- (propilamino) -3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il]amino}fenil) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida;
4. amino-5-[4- ({5-[ (2-metoxietil) (metil) amino]-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il}amino) fenil]-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1
f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida; 4-amino-5- (4-{[5- (ciclopropilamino) -3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il]amino}fenil) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida;
4. amino-5- (4-{[5- (3, 3-difluoropirrolidin-1-il) -3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il]amino}fenil) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1
f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida; 4-amino-5-{4-[ (5, 7-difluoro-1H-bencimidazol-2-il) amino]-3-fluorofenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina6-carboxamida;
4. amino-5-{4-[ (2, 2-difluoro-5H-[1, 3]dioxolo[4, 5-f]bencimidazol-6-il) amino]-3-fluorofenil}-N- (2, 2, 2
trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida; 4-amino-5-{4-[ (6-cloro-1H-bencimidazol-2-il) amino]-3-fluorofenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6carboxamida;
4. amino-5-{3-fluoro-4-[ (5-metil-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il) amino]fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1
f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida; 4-amino-5-{3-fluoro-4-[ (5-morfolin-4-il-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il) amino]fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida;
4. amino-5-{3-fluoro-4-[ (5-pirrolidin-1-il-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il) amino]fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1
f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida; 4-amino-5-[3-fluoro-4- (3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ilamino) fenil]-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6carboxamida;
4. amino-5-{4-[ (5-cloro-6-fluoro-1H-bencimidazol-2-il) amino]-3-fluorofenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1
f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida; 4-amino-5-[3-fluoro-4- (1H-tieno[3, 4-d]imidazol-2-ilamino) fenil]-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6carboxamida;
4. amino-5-{4-[ (5-benzoil-1H-bencimidazol-2-il) amino]-3-fluorofenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6
carboxamida; 4-amino-5-[3-fluoro-4- (1H-imidazo[4, 5-c]piridin-2-ilamino) fenil]-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6carboxamida;
4. amino-5-{3-fluoro-4-[ (7-metil-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6carboxamida; ácido 4-amino-5-{4-[ (5, 7-difluoro-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6-carboxílico; 4-amino-N- (terc-butil) -5-{4-[ (5, 7-difluoro-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida; 4-amino-5-{4-[ (5, 7-difluoro-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N-etilpirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida;
4. amino-5-{4-[ (5, 7-difluoro-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N, N-dimetilpirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida; 4-amino-5-{4-[ (5, 7-difluoro-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N- (2-metoxietil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6carboxamida;
5. {4-[ (5, 7-difluoro-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-6- (morfolin-4-ilcarbonil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-4-amina; 4-amino-N-ciclobutil-5-{4-[ (5, 7-difluoro-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida; 4-amino-N-ciclohexil-5-{4-[ (5, 7-difluoro-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida; 4-amino-5-{4-[ (5, 7-difluoro-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N- (3-metilbutil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6
carboxamida;
4. amino-N- (ciclopropilmetil) -5-{4-[ (5, 7-difluoro-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6carboxamida; 1-[ (4-amino-5-{4-[ (5, 7-difluoro-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-6-il) carbonil]piperidina-4
carboxamida;
4. amino-5-{4-[ (5, 7-difluoro-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N- (3-pirrolidin-1-ilpropil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6carboxamida; 4-amino-5-{4-[ (5, 7-difluoro-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N- (3-morfolin-4-ilpropil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6
carboxamida;
4. amino-5-{4-[ (5, 7-difluoro-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N-[2- (dimetilamino) etil]pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6carboxamida; 4-amino-N-ciclopentil-5-{4-[ (5, 7-difluoro-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida; 4-amino-5-{4-[ (5, 7-difluoro-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N- (2-etoxietil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida; 4-amino-5-{4-[ (5, 7-difluoro-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N- (2-hidroxiciclohexil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6
carboxamida;
4. amino-5-{4-[ (5, 7-difluoro-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) pirrolo[2, 1f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida; 4-amino-5-{4-[ (5, 7-difluoro-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N-etil-N-metilpirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida; 4-amino-5-{4-[ (5, 7-difluoro-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N-etil-N-isopropilpirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6
carboxamida;
5. {4-[ (5, 7-difluoro-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-6-{[2- (metoximetil) pirrolidin-1-il]carbonil}pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin4-amina; 4-amino-5-{4-[5, 7-difluoro-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N-isopropil-N-metilpirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-4
carboxamida;
4. amino-5-{4-[ (5, 7-difluoro-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N-metil-N-propilpirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6carboxamida; 4-amino-5-{4-[ (5, 7-difluoro-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N-[2- (dimetilamino) etil]-N-metilpirrolo[2, 1
f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida;
5. {4-[ (5, 7-difluoro-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-6-{[ (3R) -3- (dimetilamino) pirrolidin-1-il]carbonil}pirrolo[2, 1f][1, 2, 4]triazin-4-amina; 5-{4-[ (5, 7-difluoro-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-6- (pirrolidin-1-ilcarbonil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-4-amina; 4-amino-5-{4-[ (5, 7-difluoro-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N-etil-N-propilpirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida; 5-{4-[ (5, 7-difluoro-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-6-[ (4-metilpiperazin-1-il) carbonil]pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-4
amina; 4-[ (4-amino-5-{4-[ (5, 7-difluoro-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-6-il) carbonil]piperazin-2-ona; 4-amino-5-{4-[ (5, 7-difluoro-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N-metil-N- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) pirrolo[2, 1
f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida; ácido 4-amino-5-{4-[ (7-fluoro-6-fenoxi-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6-carboxílico; 4-amino-5-{4-[ (7-fluoro-6-fenoxi-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N-metilpirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida; 4-amino-5-{4-[ (7-fluoro-6-fenoxi-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N-propilpirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida; 4-amino-5-{4-[ (7-fluoro-6-fenoxi-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N-isopropilpirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6carboxamida;
4. amino-N-ciclopropil-5-{4-[ (7-fluoro-6-fenoxi-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-4carboxamida; 4-amino-N-etil-5-{4-[ (7-fluoro-6-fenoxi-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N-metilpirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6
carboxamida; 5-{4-[ (7-fluoro-6-fenoxi-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-6- (piperidin-1-ilcarbonil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-4-amina; {4-[ (7-fluoro-6-fenoxi-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-6- (morfolin-4-ilcarbonil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-4-amina; 4-amino-N-etil-5-{4-[ (5-pirrolidin-1-il-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il) amino]fenil}pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6
carboxamida;
4-amino-5-{4-[ (7-fluoro-6-fenoxi-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N- (2-metoxietil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6carboxamida; 4-amino-5-{4-[ (7-fluoro-6-fenoxi-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-N-isobutilpirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6
carboxamida;
4. amino-N-ciclopentil-5-{4-[ (7-fluoro-6-fenoxi-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina
carboxamida; 5-{4-[ (7-fluoro-6-fenoxi-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}-6- (pirrolidin-1-ilcarbonil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-4-amina; 4-amino-N- (ciclopropilmetil) -5-{4-[ (7-fluoro-6-fenoxi-1H-bencimidazol-2-il) amino]fenil}pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6
carboxamida; 4-amino-5- (4-{[5- (4-metilfenil) -3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il]amino}fenil) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1
f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida;
4. amino-5-[4- ({5-[3- (metoximetil) fenil]-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il}amino) fenil]-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolo[2, 1f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida; 4-amino-N- (terc-butil) -5-{4-[ (6-cloro-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il) amino]-3-fluorofenil}pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6
carboxamida;
4-amino-N- (terc-butil) -5-{4-[ (2, 2-difluoro-5H-[1, 3]dioxolo[4, 5-f]bencimidazol-6-il) amino]-3-fluorofenil}pirrolo[2, 1f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida; ácido 4-amino-5- (4-{[5- (trifluorometil) -3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il]amino}fenil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6
carboxílico;
4. amino-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) -5- (4-{[5- (trifluorometil) -3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il]amino}fenil) pirrolo[2, 1
f][1, 2, 4]triazina-6-carbaxamida; 4-amino-5-[4- (1H-bencimidazol-2-ilamino) fenil]pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6-carboxilato de etilo; 4-amino-5-{4-
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