Derivados de azapéptidos como inhibidores de la proteasa VIH.
Un compuesto de la Fórmula
en la que R1b es -CD3;
R3 se selecciona entre -C(CD3)3 y -C(CH3)3;
y
Y1a e Y1b son iguales y se seleccionan entre H y D.
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E09075359.
Solicitante: CONCERT PHARMACEUTICALS, INC.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 99 HAYDEN AVENUE, SUITE 500 LEXINGTON MA 02421 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: TUNG, ROGER D., HARBESON, SCOTT, L..
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4402 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › sustituidos unicamente en posición 2, p. ej. feniramina, bisacodil.
- A61P31/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos.
- C07D213/42 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › que tienen heteroátomos unidos al átomo de nitrógeno sustituyente (radicales nitro C07D 213/26).
PDF original: ES-2395137_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Derivados de azapeptidos como inhibidores de la proteasa VIH.
Descripcion ANTECEDENTES DE LA INVENCION
El sulfato de atazanavir, tambien conocido como sulfato del ester dimetilico del acido (3S, 8S, 9S, 12S) -3, 12bis (1, 1-dimetiletil) -8-hidroxi-4, 11-dioxo-9- (fenilmetil) -6-[[4- (2-piridinil) fenil]metil]-2, 5, 6, 10, 13-pentaazatetradecanodioico, previene la formacion de viriones de VIH maduros en celulas infectadas por VIH-1 mediante la inhibicion de forma selectiva del procesamiento de ciertas poliproteinas especifico del virus (Gag virica y Gag-Pol) . Actualmente, el sulfato de atazanavir esta autorizado para el tratamiento de la infeccion por VIH.
El atazanavir esta contraindicado para la coadministracion con farmacos que son muy dependientes de CYP3A para su eliminacion y para los que concentraciones plasmaticas elevadas se asocian con acontecimientos graves y/o potencialmente mortales. Debido a los efectos de inhibicion del atazanavir sobre CYP3A, CYP2C8 y UGT1A1, se recomienda precaucion cuando se prescriben farmacos metabolizados principalmente por CYP3A, CYP2C8 o UGT1A1 para pacientes que reciben atazanavir. Los acontecimientos adversos comunes asociados con el atazanavir incluyen hiperbilirrubinemia, erupciones, nauseas, cefaleas e ictericia o ictericia de la esclerotica. Los acontecimientos adversos experimentados por algunos pacientes y para los que no se ha establecido una relacion causal incluyen diabetes mellitus o hiperglucemia, prolongacion del intervalo PR, hemofilia y redistribucion de grasa.
A pesar de las actividades beneficiosas del atazanavir, continua existiendo la necesidad de nuevos compuestos para tratar las enfermedades y afecciones mencionadas anteriormente.
SUMARIO DE LA INVENCION
Esta invencion se refiere a los compuestos enunciados en las reivindicaciones adjuntas.
El compuesto de la reivindicacion 7 y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo son utiles para tratar enfermedades que se tratan de manera eficaz con un compuesto que es un inhibidor de la proteasa del VIH. Por ello, el compuesto de la reivindicacion 7 puede ser utilizado para tratar una enfermedad que es sensible a tratamiento por un compuesto que es un inhibidor de la proteasa del VIH, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de: (i) el compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo; o (ii) una composicion sin pirogenos (por ejemplo, una composicion farmaceutica) aqui descrita.
Las enfermedades o afecciones susceptibles de tratamiento con un compuesto que tiene actividad inhibidora de la proteasa del VIH incluyen, pero no estan limitadas a, infeccion por VIH.
Los compuestos y composiciones de esta invencion tambien son utiles como reactivos en metodos para determinar la concentracion de sulfato de atazanavir en solucion, examinar el metabolismo de sulfato de atazanavir y otros estudios analiticos. Una utilidad adicional de los compuestos de cualquiera de las formulas del presente documento incluye su uso como estandares internos para determinar las concentraciones verdaderas de sulfato de atazanavir en matrices biologicas, tales como plasma.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
La FIG. 1 es un grafico que muestra la estabilidad relativa de compuestos de esta invencion en microsomas de higado humano en comparacion con atazanavir.
La FIG. 2 es un grafico que muestra la estabilidad relativa de compuestos de esta invencion en microsomas de higado humano en comparacion con atazanavir.
La FIG. 3 es un grafico que muestra la estabilidad relativa de compuestos de esta invencion en microsomas de higado humano en comparacion con atazanavir.
La FIG. 4 es un grafico que muestra los niveles relativos en plasma de compuestos de esta invencion despues de la administracion oral a chimpances en comparacion con atazanavir.
La FIG. 5 es un grafico que muestra los niveles relativos en plasma de compuestos de esta invencion despues de la administracion oral a chimpances en comparacion con atazanavir.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Las expresiones "mejorar" y "tratar" se usan de forma intercambiable e incluyen tanto tratamiento terapeutico como tratamiento profilactico (reduciendo la probabilidad de desarrollo) . Ambos terminos significan reducir, suprimir, atenuar, disminuir, detener o estabilizar el desarrollo o la evolucion de una enfermedad (por ejemplo, una enfermedad o trastorno descrito aqui) , reducir la gravedad de la enfermedad o mejorar los sintomas asociados con la enfermedad.
El termino "enfermedad" se refiere a cualquier afeccion o trastorno que dane o interfiera con el funcionamiento normal de una celula, tejido u organo.
Se reconocera que se produce cierta variacion de la abundancia isotopica natural en un compuesto sintetizado dependiendo del origen de los materiales quimicos usados en la sintesis. Por lo tanto, una preparacion de atazanavir contendra intrinsecamente pequenas cantidades de isotopologos deuterados. La concentracion de isotopos estables de hidrogeno naturalmente abundantes, a pesar de esta variacion, es pequena e irrelevante en comparacion con el grado de sustitucion isotopica estable de compuestos de esta invencion. Vease, por ejemplo, Wada E et al., Seikagaku 1994,
66: 15; Ganes LZ et al., Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol 1998, 119: 725.
A menos que se indique otra cosa, cuando una posicion se designa especificamente como "H" o "hidrogeno", se entiende que la posicion tiene hidrogeno en su composicion de abundancia isotopica natural. Ademas, a menos que se indique otra cosa, cuando una posicion se designa especificamente como "D" o "deuterio", se entiende que la posicion tiene deuterio en una abundancia de al menos 3500 veces superior a la abundancia natural del deuterio, que es del 0, 015% (es decir, al menos el 52, 5% de incorporacion de deuterio) .
La expresion "factor de enriquecimiento isotopico", como aqui se usa, se refiere a la relacion entre la abundancia isotopica de D en una posicion determinada de un compuesto de esta invencion y la abundancia que se encuentra naturalmente de ese isotopo. La abundancia natural del deuterio es del 0, 015%.
En otras realizaciones, un compuesto de esta invencion tiene un factor de enriquecimiento isotopico para cada deuterio presente en un sitio designado como un sitio de deuteracion potencial en el compuesto de al menos 4000 (60% de incorporacion de deuterio) , al menos 4500 (67, 5% de incorporacion de deuterio) , al menos 5000 (75% de deuterio) , al menos 5500 (82, 5% de incorporacion de deuterio) , al menos 6000 (90% de incorporacion de deuterio) , al menos 6333, 3 (95% de incorporacion de deuterio) , al menos 6466, 7 (97% de incorporacion de deuterio) , al menos 6600 (99% de incorporacion de deuterio) o la menos 6633, 3 (99, 5% de incorporacion de deuterio) . Se entiende que el factor de enriquecimiento isotopico de cada deuterio presente en un sitio designado como un sitio de deuteracion es independiente de otros sitios deuterados. Por ejemplo, si hay dos sitios de deuteracion en un compuesto, un sitio podria deuterarse al 52, 5% mientras que el otro podria deuterarse al 75%. El compuesto resultante se consideraria que es un compuesto en el que el factor de enriquecimiento isotopico es al menos 3500 (52, 5%) .
El termino "isotopologo" se refiere a una especie que difiere de un compuesto especifico de esta invencion solamente en la composicion isotopica del mismo. Los isotopologos pueden diferir en el nivel de enriquecimiento isotopico en una o mas posiciones y/o en la posicion o posiciones de enriquecimiento isotopico.
Se entendera que el termino "compuesto, " cuando se refiere a los compuestos de la invencion, se refiere a un grupo de moleculas que tienen una estructura quimica identica, excepto por que puede existir variacion isotopica entre los atomos constituyentes de las moleculas. Por lo tanto, sera evidente para los especialistas en la tecnica que un compuesto representado por una estructura quimica particular que contiene los atomos de deuterio indicados, tambien contendra menores cantidades de isotopologos que tienen atomos de hidrogeno en una o mas de las posiciones de deuterio designadas en esa estructura. La cantidad relativa de dichos isotopologos en un compuesto de esta invencion dependera de varios factores, incluyendo la pureza isotopica de los reactivos deuterados usados para preparar el compuesto y la eficacia de incorporacion del deuterio en las diversas etapas de sintesis usadas para preparar el compuesto. Sin embargo, como se ha explicado anteriormente, la cantidad relativa de dichos isotopologos sera inferior al 47, 5% del compuesto.
El termino "compuesto" tambien se pretende que incluya cualquier solvato o hidrato del mismo.
Una... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de la Formula en la que R1b es -CD3; R3 se selecciona entre -C (CD3) 3 y -C (CH3) 3; y Y1a e Y1b son iguales y se seleccionan entre H y D.
2. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el compuesto es;
selecciona entre los siguientes:
donde R1b es -CD3 R3 se selecciona entre -C (CD3) 3 y -C (CH3) 3; y Y1a e Y1b son iguales y se seleccionan entre H y D.
4. El compuesto de la reivindicacion 3, donde el compuesto es
5. El compuesto de la reivindicacion 3, donde el compuesto es
6. Un compuesto que se selecciona entre los siguientes:
donde; R1a se selecciona entre -CD3 y -CH3.
7. Un compuesto de la Formula o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde cualquier atomo no designado como deuterio esta presente en su abundancia isotopica natural.
% de compuesto de ensayo restante
FIG. 1
110 100 90 80
60 50
5 101520253035 Tiempo (min)
FIG. 2
5 1015202530 Tiempo (min)
FIG. º
100 5 80
% Precursor Restante
Tiempo (min)
FIG. º
FIG. º
Niveles Plasmaticos (ng/ml)
Tiempo (h)
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