Derivados de axapéptido como inhibidores de la proteasa VIH.

Un compuesto seleccionado de entre:

; y

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde cualquier átomo no designado como deuterio estápresente en su abundancia isotópica natural.

Derivados de axapéptido como inhibidores de la proteasa VIH

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

0001 El sulfato de atazanavir, también conocido como sulfato del éster dimetílico del ácido (3S, 8S, 9S, 12S) -3, 12

bis (1, 1-dimetiletil) -8-hidroxi-4, 11-dioxo-9- (fenilmetil) -6-4- (2-piridinil) fenilmetil-2, 5, 6, 10, 13-pentaazatetradecanodioico, previene la formación de viriones de VIH maduros en células infectadas por VIH-1 mediante la inhibición de forma selectiva del procesamiento de ciertas poliproteínas específico del virus (Gag vírica y Gag-Pol) . Actualmente, el sulfato de atazanavir está autorizado para el tratamiento de la infección por VIH.

0002 El atazanavir está contraindicado para la coadministración con fármacos que son muy dependientes de CYP3A

para su eliminación y para los que concentraciones plasmáticas elevadas se asocian con acontecimientos graves y/o potencialmente mortales. Debido a los efectos de inhibición del atazanavir sobre CYP3A, CYP2C8 y UGT1A1, se recomienda precaución cuando se prescriben fármacos metabolizados principalmente por CYP3A, CYP2C8 o UGT1A1 para pacientes que reciben atazanavir. Los acontecimientos adversos comunes asociados con el atazanavir incluyen hiperbilirrubinemia, erupciones, náuseas, cefaleas e ictericia o ictericia de la esclerótica. Los acontecimientos adversos experimentados por algunos pacientes y para los que no se ha establecido una relación causal incluyen diabetes mellitus o hiperglucemia, prolongación del intervalo PR, hemofilia y redistribución de grasa.

0003 A pesar de las actividades beneficiosas del atazanavir, continúa existiendo la necesidad de nuevos compuestos para tratar las enfermedades y afecciones mencionadas anteriormente.

0004 WO 2005/108349 describe un proceso para preparar el inhibidor de proteasa del VIH bisulfato de atazanavir en 20 Forma A, como material Modelo C o en Forma E3.

0005 WO 99/36404 divulga la sal cristalina de bisulfato de fórmula (II) especificada.

0006 WO 97/40029 describe compuestos específicos que se declara que son derivados de azahexano heterocíclico antiviralmente activos.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

0007 Esta invención se refiere a los compuestos expuestos en la reivindicación 1. Realizaciones adicionales se exponen en las reivindicaciones 2 a 15.

0008 Los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de ellos y composiciones de la invención son útiles para tratar enfermedades que se tratan de manera eficaz con un compuesto que es un inhibidor de la proteasa del VIH. Por ello, la presente invención incluye el uso de los compuestos para tratar una enfermedad que es sensible a tratamiento con un compuesto que es un inhibidor de la proteasa del VIH, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de: (i) un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (ii) una composición sin pirógenos (por ejemplo, una composición farmacéutica) aquí descrita.

0009 Las enfermedades o afecciones susceptibles de tratamiento con un compuesto que tiene actividad inhibidora de la proteasa del VIH incluyen, pero no están limitadas a, infección por VIH.

0010 Los compuestos y composiciones de esta invención también son útiles como reactivos en métodos para determinar la concentración de sulfato de atazanavir en solución, examinando el metabolismo de sulfato de atazanavir y otros estudios analíticos. Una utilidad adicional de los compuestos de cualquiera de las fórmulas de la presente memoria incluye su uso como patrones internos para determinar las concentraciones verdaderas de sulfato de atazanavir en matrices biológicas, tales como plasma.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

0011 La FIG. 1 es un gráfico que muestra la estabilidad relativa de compuestos en microsomas de hígado humano en comparación con atazanavir.

0012 La FIG. 2 es un gráfico que muestra la estabilidad relativa de compuestos en microsomas de hígado humano en comparación con atazanavir.

0013 La FIG. 3 es un gráfico que muestra la estabilidad relativa de compuestos en microsomas de hígado humano en comparación con atazanavir.

0014 La FIG. 4 es un gráfico que muestra los niveles relativos en plasma de compuestos después de la administración oral a chimpancés en comparación con atazanavir.

0015 La FIG. 5 es un gráfico que muestra los niveles relativos en plasma de compuestos después de la 50 administración oral a chimpancés en comparación con atazanavir.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

0016 Las expresiones "mejorar" y "tratar" se usan de forma intercambiable e incluyen tanto tratamiento terapéutico como tratamiento profiláctico (reduciendo la probabilidad de desarrollo) . Ambos términos significan reducir, suprimir, atenuar, disminuir, detener o estabilizar el desarrollo o la evolución de una enfermedad (por ejemplo, una enfermedad o trastorno descrito en la presente memoria) , reducir la gravedad de la enfermedad o mejorar los síntomas asociados con la enfermedad.

0017 El término "enfermedad" se refiere a cualquier afección o trastorno que dañe o interfiera con el funcionamiento normal de una célula, tejido u órgano.

0018 Se reconocerá que se produce cierta variación de la abundancia isotópica natural en un compuesto sintetizado dependiendo del origen de los materiales químicos usados en la síntesis. Por lo tanto, una preparación de atazanavir contendrá intrínsecamente pequeñas cantidades de isotopólogos deuterados. La concentración de isótopos estables de hidrógeno naturalmente abundantes, a pesar de esta variación, es pequeña e irrelevante en comparación con el grado de sustitución isotópica estable de compuestos de esta invención. Véase, por ejemplo, Wada E et al., Seikagaku 1994, 66: 15; Ganes LZ et al., Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol 1998, 119: 725.

0019 A menos que se indique otra cosa, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición de abundancia isotópica natural. Además, a menos que se indique otra cosa, cuando una posición se designa específicamente como "D" o "deuterio", se entiende que la posición tiene deuterio en una abundancia de al menos 3500 veces superior a la abundancia natural del deuterio, que es del 0, 015% (es decir, al menos el 52, 5% de incorporación de deuterio) .

0020 La expresión "factor de enriquecimiento isotópico", como aquí se usa, se refiere a la relación entre la abundancia isotópica de D en una posición determinada de un compuesto de esta invención y la abundancia que se encuentra naturalmente de ese isótopo. La abundancia natural del deuterio es del 0, 015%.

0021 En otras realizaciones, un compuesto de esta invención tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada deuterio presente en un sitio designado como un sitio de deuteración potencial en el compuesto de al menos 4000 (60% de incorporación de deuterio) , al menos 4500 (67, 5% de incorporación de deuterio) , al menos 5000 (75% de deuterio) , al menos 5500 (82, 5% de incorporación de deuterio) , al menos 6000 (90% de incorporación de deuterio) , al menos 6333, 3 (95% de incorporación de deuterio) , al menos 6466, 7 (97% de incorporación de deuterio) , al menos 6600 (99% de incorporación de deuterio) o la menos 6633, 3 (99, 5% de incorporación de deuterio) . Se entiende que el factor de enriquecimiento isotópico de cada deuterio presente en un sitio designado como un sitio de deuteración es independiente de otros sitios deuterados. Por ejemplo, si hay dos sitios de deuteración en un compuesto, un sitio podría deuterarse al 52, 5% mientras que el otro podría deuterarse al 75%. El compuesto resultante se consideraría que es un compuesto en el que el factor de enriquecimiento isotópico es de al menos 3500 (52, 5%) .

0022 El término "isotopólogo" se refiere a una especie que difiere de un compuesto específico de esta invención solamente en la composición isotópica del mismo. Los isotopólogos pueden diferir en el nivel de enriquecimiento isotópico en una o más posiciones y/o en la posición o posiciones de enriquecimiento isotópico.

0023 Se entenderá que el término "compuesto, " cuando se refiere a los compuestos de la invención, se refiere a un grupo de moléculas que tienen una estructura química idéntica, excepto por que puede existir variación isotópica entre los átomos constituyentes de las moléculas. Por lo tanto, será evidente para los especialistas en la técnica que, un compuesto representado por una estructura química en particular que contiene los átomos de deuterio indicados, también contendrá menores cantidades de isotopólogos que tienen... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado de entre:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cualquier átomo no designado como deuterio está presente en su abundancia isotópica natural.

2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un soporte farmacéuticamente aceptable.

3. La composición de la reivindicación 2, que comprende adicionalmente un segundo agente terapéutico

seleccionado entre un segundo inhibidor de la proteasa del VIH, un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa, un inhibidor nucleósido/nucleótido de la transcriptasa inversa, un inhibidor de entrada viral, un inhibidor de integrasa, un agente antirretroviral basado en el sistema inmune, un inhibidor de maduración viral, un inhibidor celular, o combinaciones de dos o más de los anteriores.

4. La composición de la reivindicación 3, donde el segundo agente terapéutico se selecciona entre ritonavir,

efavirenz, didanosina, tenofovir disoproxil, mesilato de nelfinavir, amprenavir, raltegravir potásico, saquinavir, lopinavir, nevirapina, emtricitabina, abacavir, lamivudina, zidovudina, maraviroc, estavudina, darunavir, fosamprenavir, vicriviroc, una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores y combinaciones de los mismos.

5. La composición de la reivindicación 4, donde el segundo agente terapéutico se selecciona entre ritonavir,

efavirenz, didanosina, raltegravir, tenofovir disoproxil, lamivudina, abacavir, zidovudina, emtricitabina, efavirenz, una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores y combinaciones de los mismos.

6. La composición de la reivindicación 5, que comprende de dos a tres segundos agentes terapéuticos adicionales seleccionados independientemente de entre ritonavir, efavirenz, didanosina, raltegravir, tenofovir disoproxil, lamivudina, abacavir, zidovudina, emtricitabina, efavirenz y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.

7. La composición de la reivindicación 6, que comprende dos segundos agentes adicionales seleccionados independientemente de entre ritonavir, efavirenz, didanosina, raltegravir, tenofovir disoproxil, lamivudina, abacavir, zidovudina, emtricitabina, efavirenz y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.

8. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, o una composición de

acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7 para uso en el tratamiento de infección por VIH en un paciente.

9. El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composición de la reivindicación 8, para administración con un segundo agente terapéutico seleccionado entre un segundo inhibidor de la proteasa del VIH, un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa, un inhibidor nucleósido/nucleótido de la transcriptasa inversa,

un inhibidor de entrada viral, un inhibidor de integrasa, un agente antirretroviral basado en el sistema inmune, un inhibidor de maduración viral, un inhibidor celular, o combinaciones de dos o más de los anteriores.

10. El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composición de la reivindicación 9, en donde el segundo agente terapéutico se selecciona entre ritonavir, efavirenz, didanosina, tenofovir disoproxil, mesilato de nelfinavir, amprenavir, raltegravir potásico, saquinavir, lopinavir, nevirapina, emtricitabina, abacavir, lamivudina, zidovudina, maraviroc, estavudina, darunavir, fosamprenavir, vicriviroc, una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores y combinaciones de los mismos.

11. El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composición de la reivindicación 10, en donde el segundo agente terapéutico se selecciona entre ritonavir, efavirenz, didanosina, raltegravir, tenofovir disoproxil,

lamivudina, abacavir, zidovudina, emtricitabina, efavirenz, una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores y combinaciones de los mismos.

12. El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composición de la reivindicación 8, para administración con dos a tres segundos agentes terapéuticos seleccionados independientemente entre ritonavir, efavirenz, didanosina, raltegravir, tenofovir disoproxil, lamivudina, abacavir, zidovudina, emtricitabina, efavirenz y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.

13. El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composición de la reivindicación 8, para administración con dos segundos agentes adicionales seleccionados independientemente entre ritonavir, efavirenz, didanosina, raltegravir, tenofovir disoproxil, lamivudina, abacavir, zidovudina, emtricitabina, efavirenz y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.

14. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo conforme a la reivindicación 1, o una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, para uso en medicina.

15. Uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo conforme a la reivindicación 1, o una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7 en la fabricación de un medicamento para tratar una infección de VIH en un paciente.

FIG. 1

5 101520253035 Tiempo (min)

FIG. 2

FIG. 3

% Precursor Restante9

1009 809

Tiempo (min) 9

FIG. 4

51

Tiempo (h)

FIG. 5

Niveles Plasmáticos (ng/ml) 9

Tiempo (h)