Derivados de ácido lipoico.

Un derivado de ácido lipoico del grupo que consiste en:**Fórmula**

2 HCl o 1HCl**Fórmula**

y**Fórmula**

Derivados de ácido lipoico

Antecedentes de la invención

Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados de ácido lipoico o sales de los mismos que destruyen, de forma selectiva, células tumorales alterando el metabolismo de las células cancerosas y las vías de transducción de señal relacionadas con el efecto Warburg, así como a procedimientos para tratar a un sujeto con dichos derivados de ácido lipoico.

Técnica anterior relacionada Todas las células de mamífero requieren energía para vivir y crecer. Las células obtienen esta energía metabolizando las moléculas de alimento mediante el metabolismo oxidativo. La gran mayoría de las células normales usan una única vía metabólica para metabolizar su alimento. La primera etapa en esta vía metabólica es la degradación parcial de moléculas de glucosa en piruvato en un procedimiento conocido como glucolisis, que da dos unidades de ATP. La glucolisis se puede producir incluso en condiciones de hipoxia. El piruvato se degrada adicionalmente en la mitocondria mediante un proceso conocido como el ciclo del ácido tricarboxílico (ATC) para producir treinta y seis unidades de ATP por molécula de glucosa, agua y dióxido de carbono. El ciclo del ATC requiere oxígeno. Durante periodos de niveles de oxígeno reducidos, las células normales se adaptan mediante diversos mecanismos y retornan al metabolismo normal cuando de restablecen los niveles de oxígeno. Un vínculo crucial entre la glucolisis y el ciclo de los ATC es una enzima conocida como piruvato deshidrogenasa ("PDH") . La PDH es parte de un complejo de múltiples subunidades más grande (en lo sucesivo “PDC”) . La PDH, junto con otras enzimas) del complejo PDC, produce acetil CoA que canaliza de forma eficaz el piruvato producido en la glucolisis al ciclo del ATC.

La mayoría de los cánceres muestran una perturbación profunda del metabolismo de la energía. Uno de los cambios fundamentales es la adopción del efecto Warburg, en el que la glucolisis se convierte en la principal fuente de ATP. Tras una generación reducida de ATC se produce un déficit de ATP. En otras palabras, las células cancerosas se comportan como si estuvieran hipóxicas incluso cuando no lo están. Este cambio en el metabolismo de la energía representa una de las correlaciones más sólidas y bien documentadas de la transformación maligna y se ha vinculado con otros cambios resultantes en el crecimiento y metástasis tumoral. Dados los reducidos niveles de ATP

disponibles como resultado de la glicólisis desvinculada en gran medida del ciclo de ATC, las células cancerosas aumentan su captación de glucosa y su conversión en piruvato en un intento de compensar el déficit de energía. El exceso de piruvato y otros subproductos metabólicos de la bioquímica de Warburg se debe gestionar. Se sabe que una serie de estos metabolitos son citotóxicos, por ejemplo el acetaldehído. El PDC en el cáncer, junto con otras enzimas relacionadas, desempeña un papel importante en el tratamiento y/o destoxificación del exceso de piruvato y metabolitos. Por ejemplo, la unión de dos moléculas de acetilo para formar el complejo neutro acetoína. Esta generación de acetoína es catalizada por una forma específica del tumor de PDC.

Se ha sugerido que el ácido lipoico actúa como cofactor con el PDC y la lipoamida relacionada usando enzimas en la destoxificación de estos metabolitos que, en caso contrario, serían tóxicos. Si el ácido lipoico lo fabrican las 45 células sanas y cancerosas o si es un nutriente esencial o no se debate en la literatura y ambas situaciones pueden ser ciertas. Los genes requeridos para producir ácido lipoico se han identificado en células de mamífero. No se sabe si las bombas mitocondriales o los mecanismos de captación están presentes en las células sanas o cancerosas o si difieren en distintos tejidos. Aunque el ciclo del ATC sigue funcionando en las células cancerosas, el ciclo del ATC en las células tumorales es un ciclo variante que depende de la glutamina como principal fuente de energía. La inhibición o inactivación del PDC específico de tumor y enzimas relacionadas que destoxifican metabolitos pueden estimular la apoptosis o necrosis y la muerte celular.

A pesar del extenso trabajo que caracteriza los cambios altamente conservados entre diversos tipos tumorales y su metabolismo, los cambios siguen explotándose con éxito como diana para la quimioterapia cancerosa. Dado que el

cáncer sigue siendo la segunda causa de muerte en americanos, existe una urgente necesidad de nuevos abordajes del tratamiento de la enfermedad. Se ha sugerido que el ácido lipoico, debido a sus propiedades de potencial redox, puede ser útil en el tratamiento de diversas enfermedades que afectan a la función de las mitocondrias, como la diabetes, la enfermedad de Alzheimer y el cáncer. Estos informes enseñan que la disponibilidad del desplazamiento redox de SH a S-S se mantiene para obtener el efecto deseado.

Las patentes de EE.UU. números 6.331, 559 y 6.951, 887 divulgan una clase nueva de agentes terapéuticos que se dirigen a y destruyen selectivamente las células tumorales y otros tipos determinados de células enfermas. Adicionalmente, estas patentes divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un derivado de ácido lipoico de acuerdo con la presente invención junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Los presentes inventores han descubierto ahora derivados de ácido lipoico adicionales más allá del alcance de las patentes mencionadas anteriormente.

El documento WO 00/24734 A1 se refiere a un derivado de ácido lipoico que se dirige a y destruye selectivamente células tumorales y otros tipos de células enfermas determinados y a composiciones que comprenden derivados de ácido lipoico que poseen el complejo de la piruvato deshidrogenasa específicamente en dichas células.

Satoh et al: "Simultaneous determination of alpha-lipoic acid and its reduced form by high-performance liquid chromatography with fluorescence detection", Journal of Chromatography B: Biomedical Sciences & Applications, Elsevier, Amsterdam, vol. 854, nº 1 -2, 13 de abril de 2007 (2007 -04 -13) , páginas 109 -115, divulgan cómo determinar de forma simultánea ácido α-lipoico (LA) y DHLA (la forma reducida del LA) llevando a cabo una HPLC con detección con fluorescencia.

HYK W et al: "The extreme migrational enhancement of faradaic current at microelectrodes: experimental studies on sodium (6, 8-diferrocenylmethylthio) octanoate electrooxidation", Amsterdam, NL, vol. 575, nº. 2, 1 de febrero de 2005 (2005 -02 -01) , páginas 321 -328, se refiere al comportamiento electroquímico inusual del 6, 8diferrocenilmetiltio) octanoato de sodio en soluciones acuosas.

El documento US 6.117.02 A se refiere a derivados de ácido 6, 8-dimercaptooctanoico sustituidos en la posición 6-S y/o 8-S con el radical 3-metiltiopropanoílo.

El documento US 6.605, 637 B1 se refiere a nuevos derivados de ácido lipoico que tienen una acción inhibidora con respecto a las enzimas NO-sintasa productoras de monóxido de nitrógeno NO y/o son agentes que permiten la regeneración de antioxidantes o entidades que atrapan especies de oxígeno reactivas (ROS) e intervienen de un modo más general en el estado redox de los grupos tiol.

Sumario de la invención En un primer aspecto, la presente invención está dirigida a un derivado de ácido lipoico de acuerdo con la reivindicación 1.

Además, la presente invención también está dirigida a una formulación farmacéutica que comprende el derivado de ácido lipoico del primer aspecto de acuerdo con la reivindicación 2 y al uso del derivado de ácido lipoico de acuerdo con la reivindicación 5. Realizaciones preferidas se exponen en las reivindicaciones adjuntas.

Descripción detallada La presente invención se refiere a derivados de ácido lipoico que son eficaces para dirigirse a y destruir células tumorales. En consecuencia, en una primera realización, la presente invención se refiere a un derivado de ácido lipoico que tiene la fórmula (I) :

donde R1 y R2 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en acilo definido como R3C (O) , heteroarilo, imidoílo definido como R4C (=NH) -, arilo organometálico y alquil-arilo organometálico; donde R1 y R2 como se ha definido con anterioridad están insustituidos y sustituidos. donde R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, heteroarilo,

alquilheteroarilo y arilo organometálico, cualquiera de los cuales puede estar sustituido o insustituido; donde R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquinilo, arilo,... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de ácido lipoico del grupo que consiste en:

HCl o 1HCl

y

2. Una formulación farmacéutica que comprende (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un derivado 15 de ácido lipoico de la reivindicación 1 y (b) al menos un aditivo farmacéuticamente aceptable.

3. La formulación farmacéutica de la reivindicación 2, donde el al menos un aditivo farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en disolventes, diluyentes, tensioactivos, solubilizantes, conservantes, tampones y combinaciones de los mismos.

4. La formulación farmacéutica de la reivindicación 2, donde el al menos un derivado de ácido lipoico está presente en una cantidad para proporcionar de aproximadamente 0, 001 mg/m2 a aproximadamente 10 g/m2.

5. Un derivado de ácido lipoico como se define en la reivindicación 1 para uso en la prevención o tratamiento de una

enfermedad seleccionada del grupo que consiste en cáncer, cáncer metastático, cánceres de pulmón, de hígado, de útero, de cérvix, de vejiga urinaria, de riñón, de colon, de mama, de próstata, de ovarios y de páncreas, carcinoma, sarcoma, mieloma, linfoma, leucemia y tipos mixtos de los mismos, enfermedad de Alzheimer, enfermedades hiperproliferativas tales como psoriasis, neuropatía diabética.