Derivado de 2,4-diamino-1,3,5-triazina.

Un compuesto de dihidrotriazina representado por la fórmula general (1a):

en la que R1 representa (i) un grupo fenilo o un grupo fenilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido con de 1 a 3sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C1-6, hidroxi, átomo de halógeno, haloalquilo C1-6,alquilo C1-6, grupo sulfonamido y haloalcoxi C1-6, (ii) un grupo naftilo o un grupo naftilalquilo, (iii) un grupoheterocíclico, un grupo alquilo heterocíclico o un grupo aminoalquilo heterocíclico, (iv) un grupo alquilo de 1 a 16átomos de carbono, o (v) un grupo cicloalquilo o a un grupo cicloalquil alquilo;

R1' representa un átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno en la posición 1 o 3 del anillo de dihidrotriazina;

R21 representa un grupo alquilo de 7 a 16 átomos de carbono;

R3 y R4 representan que R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y R4 es un átomo de hidrógeno o un grupometilo; y la línea rayada indica que la posición de un doble enlace es entre 1 y 2 o entre 2 y 3,

o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma

Derivado de 2, 4-diamino-1, 3, 5-triazina

Campo técnico

La presente invención se refiere a un agente antibacteriano novedoso y a un derivado de 2, 4-diamino-1, 3, 5-triazina novedoso.

Técnica anterior

Muchas enfermedades infecciosas se han superado gracias al desarrollo de diferentes bactericidas/desinfectantes, antibióticos, y agentes antibacterianos sintéticos, y la duración media de la vida de los seres humanos se ha ampliado considerablemente. Por otra parte, sin embargo, aparecen muchas bacterias resistentes a dichos fármacos y a la vez, en las personas ancianas, las denominadas infecciones oportunistas con bacterias que tienen normalmente un débil poder infectivo han aumentado debido a dicha reducción en la inmunidad, y el aumento de las infecciones hospitalarias y la infección de poblaciones de otras instalaciones se ha convertido en un importante problema social. Especialmente en los últimos años, las enfermedades infecciones que no se pueden tratar mediante fármacos convencionales, incluyen las causadas por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) y enterococos resistentes a vancomicina (VRE) o, en nuestros días, las causadas por MRSA resistente a vancomicina, bacterias Pseudomonas aeruginosa, neumococo y Serratia con resistencia multifármaco, han aumentado rápidamente, y el desarrollo de procedimientos eficaces para la prevención o el tratamiento de estas enfermedades es algo muy deseado.

Desde el descubrimiento de la 4, 6-diamino-1- (p-clorofenil) -1, 2-dihidro-2, 2-dimetil-s-triazina (Cicloguanilo) , que es un metabolito activo del agente contra la malaria Proguanilo realizado hace cincuenta años (Journal of Pharmacology 1947, Vol. 2, p, 161-168; British H.C. Carrington y col., Nature 1951, Vol, 168, p, 1080) , se han realizado diversas solicitudes de patente o informes de estudio.

Por ejemplo, E. J. Modest y col., Journal of the American Chemical Society 1952, Vol. 74, pág. 855-856 describen la actividad antivitamínica y antimalárica de los derivados de la 4, 6-diamino-2, 2-dimetil-s-triazina. E.J. Modest y col., Journal of Organic Chemistr y 1956, Vol, 21, p, 1-13, p, 14-20 describen 4, 6-diamino-1, 2-dihidro-2, 2-dimetil-1-fenil-striazinas con respecto a sus actividades antivitamínicas, antimaláricas, anticancerosas y anticoccídicas. El documento USP Nº 5.565.451 describe el uso de 1- (3-fenilpropil) -2, 4-diamino-6, 6-dimetil-1, 6-dihidro-1, 3, 5-triazinas como insecticida. El documento EP Nº 0504290 describe que las 4, 6-diamino-1, 2-dihidro-1-fenil-s-triazinas tienen una acción inhibidora del crecimiento de Pneumocystic carinii. El documento WO 01/53276 describe el uso de 1-pclorofenil-4, 6-diamino-1, 2-dihidro-1, 3, 5-triazina y similares como antihelmíntico (agente contra la malaria etc.) . Sin embargo, las referencias conocidas anteriormente citadas no indican ningún tipo de actividad antibacteriana.

Un estudio publicado por Roger J. A. Walsh y col., European Journal of Medicinal Chemistr y - Chimica Therapeutica, noviembre-diciembre, 1977-12, vol. 6, pág. 495-500 investiga la relación entre la estructura y la actividad de las 1fenil-4, 6-diamino-1, 2-dihidro-2, 2-dimetil-s-triazinas antibacterianas sustituidas.

E. A. Coats y col., Journal of Medicinal Chemistr y 1985, vol. 28, pág. 1910-1916 informan de otro estudio de la relación entre la estructura y la actividad de inhibición antifolato de cultivos de células bacterianas mediante las 1fenil-4, 6-diamino-1, 2-dihidro-2, 2dimetil-s-triazinas sustituidas.

El documento USP Nº 3.682.912 describe derivados de la 4, 6-diamino-1, 2-dihidro-1, 3, 5-triazina como compuestos que tienen actividad antibacteriana además de actividad contra la malaria, y el documento USP Nº 3.723.429 describe derivados de la 4, 6-diamino-1, 2-dihidro-1, 3, 5-triazina como compuestos activos contra la malaria/antibacterianos. Sin embargo, aunque todos los compuestos descritos en estas referencias conocidas tengan un sustituyente en la posición 1 del anillo de la 1, 2-dihidro-1, 3, 5-triazina usando -O- como grupo intermedio, se trata de compuestos diferentes al de la presente invención, y no se describe en dichos documentos ningún dato de actividad antibacteriana.

El documento USP Nº 3.287.365 describe un compuesto representado por la siguiente fórmula (4) con actividad herbicida en el Ejemplo de trabajo 5, pero su actividad antibacteriana no se describe de ninguna manera.

El documento USP Nº 3.287.366 describe un compuesto representado por la siguiente fórmula (5) con actividad herbicida en el Ejemplo de trabajo 3, pero nada se dice acerca de la actividad antibacteriana del mismo.

Andre Rosowsky y col., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1995, Vol, 39, pág. 79-86 describen un compuesto representado por la siguiente fórmula (6) como un inhibidor de la dehidrofolato reductasa (antihelmíntico (agente contra la malaria) ) . Sin embargo, la referencia conocida anteriormente citada no describe la actividad antibacteriana de dicho compuesto en forma alguna.

Divulgación de la invención El ámbito de la invención es el definido por las reivindicaciones. Un objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo agente antibacteriano que contiene, como principio activo, un derivado de la 2, 4-diamino-1, 3, 5-triazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar derivados novedosos de la 2, 4-diamino-1, 3, 5-triazina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

Para alcanzar los objetivos anteriormente mencionados, los presentes inventores han creado derivados novedosos de triazina y han investigado su actividad fisiológica y, como resultado, han descubierto que los derivados 2, 4diamino-1, 3, 5-triazina o las sales farmacéuticamente aceptables de la misma tienen una amplia gama de efectos inhibidores del crecimiento y efectos bactericidas contra bacterias Gram positivas y Gram negativas. Basándose en estos hallazgos, la presente invención se ha llevado a término.

Esto es, la presente invención se refiere a:

1) Un compuesto de dihidrotriazina representado por la fórmula general (1a) :

(en la que R1 representa (i) un grupo fenilo o un grupo fenilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C1-6, hidroxi, átomo de halógeno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, grupo sulfonamido y haloalcoxi C1-6, (ii) un grupo naftilo o un grupo naftilalquilo, (iii) un grupo heterocíclico, un grupo alquilo heterocíclico o un grupo aminoalquilo heterocíclico, (iv) un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, o (v) un grupo cicloalquilo o un grupo cicloalquil alquilo; R1’ representa un átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno en la posición 1 o 3 del anillo de dihidrotriazina; R21 representa un grupo alquilo de 7 a 16 átomos de carbono; R3 y R4 representan que R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; y la posición de la línea rayada indica que la posición del doble enlace es bien entre 1 y 2 o bien entre 2 y 3,

o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, 2) El compuesto de dihidrotriazina de acuerdo con el anterior 1) , en el que R1 es un grupo fenilo o un grupo fenilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, hidroxi, metilo, trifluorometilo y metoxi, R21 es n-octilo, n-nonilo o n-decilo; R3 y R4 son cada uno metilo; y R1’ es un átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno en la posición 1 o 3 del anillo de dihidrotriazina, o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, 3) El compuesto de dihidrotriazina de acuerdo con el anterior 1) , en el que R1 es un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo 2-feniletilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, hidroxi, metilo, trifluorometilo y metoxi; R21 es n-octilo, n-nonilo o n-decilo; R3 y R4 son cada uno metilo, y R1’ es un átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno en la posición 1 o 3 del anillo de dihidrotriazina, o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, 4) El compuesto de dihidrotriazina de acuerdo con el anterior 1) , en el que R1 es fenilo clorofenilo bencilo, metilbencilo, metoxibencilo, hidroxibencilo, clorobencilo, diclorobencilo o 2-feniletilo; R21 es n-octilo, n-nonilo o ndecilo; R3 y R4 son cada uno metilo; y R1’ es un átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno en la posición 1

o 3 del anillo de dihidrotriazina,

o un tautómero... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de dihidrotriazina representado por la fórmula general (1a) :

en la que R1 representa (i) un grupo fenilo o un grupo fenilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C1-6, hidroxi, átomo de halógeno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, grupo sulfonamido y haloalcoxi C1-6, (ii) un grupo naftilo o un grupo naftilalquilo, (iii) un grupo heterocíclico, un grupo alquilo heterocíclico o un grupo aminoalquilo heterocíclico, (iv) un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, o (v) un grupo cicloalquilo o a un grupo cicloalquil alquilo; R1’ representa un átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno en la posición 1 o 3 del anillo de dihidrotriazina; R21 representa un grupo alquilo de 7 a 16 átomos de carbono; R3 y R4 representan que R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; y la línea rayada indica que la posición de un doble enlace es entre 1 y 2 o entre 2 y 3,

o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

2. El compuesto de dihidrotriazina de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es un grupo fenilo o un grupo fenilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, hidroxi, metilo, trifluorometilo y metoxi; R21 es n-octilo, n-nonilo o n-decilo; R3 y R4 son cada uno metilo; y R1’ es un átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno en la posición 1 o 3 del anillo de dihidrotriazina, o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma

3. El compuesto de dihidrotriazina de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo 2-feniletilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, hidroxi, metilo, trifluorometilo y metoxi; R21 es n-octilo, n-nonilo

o n-decilo; R3 y R4 son cada uno metilo; y R1’ es un átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno en la posición 1

o 3 del anillo de dihidrotriazina, o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

4. El compuesto de dihidrotriazina de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es fenilo, clorofenilo, bencilo, metilbencilo, metoxibencilo, hidroxibencilo, clorobencilo, diclorobencilo o 2-feniletilo; R21 es n-octilo, n-nonilo o ndecilo; R3 y R4 son cada uno metilo; y R1’ es un átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno en la posición 1 o 3 del anillo de dihidrotriazina, o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

5. El compuesto de dihidrotriazina de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es metilbencilo; R21 es n-octilo; R3 y R4 son cada uno metilo; y R1’ es un átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno en la posición 1 o 3 del anillo de dihidrotriazina, o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

6. El compuesto de dihidrotriazina de acuerdo con la reivindicación 1, que es gluconato de 4-octilamino-3, 6-dihidro6, 6-dimetil-2- (4’-metil-bencilamino) -1, 3, 5-triazina, o un tautómero de la misma.

7. El compuesto de dihidrotriazina de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es n-butilo, n-hexilo, n-heptilo o ciclohexilmetilo; R21 es n-heptilo o n-octilo; R3 y R4 son cada uno metilo; y R1’ es un átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno en la posición 1 o 3 del anillo de dihidrotriazina, o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

8. El compuesto de dihidrotriazina de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es un grupo naftilo, un grupo heterocíclico o un grupo alquilo heterocíclico; R21 es n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo o n-dodecilo; R3 y R4 son cada uno metilo; y R1’ es un átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno en la posición 1 o 3 del anillo de dihidrotriazina, o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

9. Un agente bactericida/desinfectante externo, que comprende, como principio activo, el compuesto de dihidrotriazina representado por la fórmula general (1a) definida en la reivindicación 1, o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

10. El agente bactericida/desinfectante externo de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende, como principio activo, el compuesto de dihidrotriazina definido en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

11. Un procedimiento de esterilización/desinfección, que comprende aplicar externamente una cantidad eficaz del compuesto de dihidrotriazina representado por la fórmula general (1a) definida en la reivindicación 1, o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para esterilizar o desinfectar equipos médicos, o un entorno médico (edifico e instalaciones del mismo) necesitado de esterilización/desinfección.

12. Uso del compuesto de dihidrotriazina representado por la fórmula general (1a) definida en la reivindicación 1 o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedades infecciosas bacterianas.