Cristal en forma alfa o en forma beta de derivado de acetanilida.

Un cristal de (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acetanilida que tiene una cantidad deconservación de la humedad de no más del 0,

2% en la totalidad del rango de humedad relativa del 5% al 95% y quetiene picos principales a alrededor de 5,32, 8,08, 15,28, 17,88, 19,04, 20,20, 23,16 y 24,34 en términos de 2θ (°) enla difracción de rayos X del polvo.

Cristal en forma alfa o en forma beta de derivado de acetanilida

Campo técnico La presente invención se relaciona con un cristal en forma ! de (R) -2- (2-aminotiazol-4-il) -4’-[2-[ (2-hidroxi-2feniletil) amino]etil]acetanilida que es útil como tratamiento de la diabetes y con un fármaco que lo contiene, especialmente un tratamiento para la diabetes.

Técnica anterior

Los presentes inventores han descrito que el diclorhidrato de (R) -2- (2-aminotiazol-4-il) -4’-[2-[ (2-hidroxi-2feniletil) amino]etil]acetanilida representado por la siguiente fórmula estructural química tiene tanto una acción promotora de la secreción de insulina como una acción potenciadora de la sensibilidad a la insulina, y que además tiene acciones antiobesidad y antihiperlipemia debido a una acción estimulante selectiva de los ∀3-receptores y es un compuesto útil para el tratamiento de la diabetes (WO 99/20607, Ejemplo 41) .

Sin embargo, como este diclorhidrato tiene una fuerte higroscopicidad y es inestable, su uso como medicamento era aún problemático.

Se requiere que los medicamentos sean estables frente a la humedad, la temperatura, la luz y similares a lo largo de un prolongado período de tiempo y también que tengan estabilidad en la etapa de formulación. Si los medicamentos tienen una fuerte higroscopicidad, sufren un cambio físico y químico o causan un inconveniente tal que el contenido en agua es diferente dependiendo de los lotes. Por consiguiente, es necesario almacenarlos siempre en una cámara de desecación o facilitar una etapa de desecación, lo cual no resulta preferible desde el punto de vista del uso industrial.

Descripción de la invención En dichas circunstancias técnicas, los presentes inventores han realizado investigaciones extensivas e intensivas acerca del anterior compuesto descrito en el Ejemplo 41 de WO 99/20607 y han descubierto el nuevo cristal en 35 forma ! (al que de aquí en adelante se hará referencia simplemente como "cristal en forma ! ") y cristal en forma ∀ (al que de aquí en adelante se hará referencia simplemente como "cristal en forma ∀") de la (R) -2- (2-aminotiazol-4il) -4’-[2-[ (2-hidroxi-2-feniletil) amino]etil]acetanilida. Estos dos nuevos cristales son ambos de una base libre y se distinguen entre sí por el espectro de difracción de rayos X del polvo y el análisis DSC. El cristal de diclorhidrato previamente obtenido era un cristal fuertemente higroscópico e inestable, de tal forma que exhibe un rápido aumento en la higroscopicidad con una humedad relativa del 80% y conserva una humedad de aproximadamente el 14% a una humedad relativa del 90%.

Por el contrario, el "cristal en forma !" de la invención tiene una cantidad de conservación de la humedad de no más del 0, 2% en la totalidad del rango de humedad relativa del 5% al 95%, es un cristal estable que no exhibe 45 higroscopicidad y es adecuado para uso como medicamento. Según la invención, se proporciona un cristal de (R) -2 (2-aminotiazol-4-il) -4’-[2-[ (2-hidroxi-2-feniletil) amino]etil]acetanilida que tiene una cantidad de conservación de la humedad de no más del 0, 2% en la totalidad del rango de humedad relativa del 5% al 95% y que tiene picos principales a alrededor de 5, 32, 8, 08, 15, 28, 17, 88, 19, 04, 20, 20, 23, 16 y 24, 34 en términos de 2# (°) en la difracción de rayos X del polvo.

El cristal en forma ! y el cristal en forma ∀ se caracterizan cada uno por los siguientes espaciamientos de la red cristalina [2# (º) ] del espectro de difracción de rayos X del polvo y por el pico de absorción térmica del análisis DSC. Incidentalmente, con respecto a la difracción de rayos X del polvo, al determinar la identidad del cristal, los espaciamientos de la red cristalina y el patrón global son importantes en la naturaleza de los datos. Por otra parte,

como la intensidad relativa puede variar un poco dependiendo de la dirección de crecimiento del cristal, del tamaño de partícula y de las condiciones de medición, no habría que interpretarla estrictamente.

Tabla 1 (Cristal en forma !)

Espaciamiento de la red cristalina Intensidad relativa Espaciamiento de la red cristalina Intensidad relativa

5, 32 Fuerte 19, 04 Ligeramente fuerte

8, 08 Fuerte 20, 20 Ligeramente fuerte

15, 28 Ligeramente fuerte 23, 16 Ligeramente fuerte

17, 88 Ligeramente fuerte 24, 34 Ligeramente fuerte

Tabla 2 (Cristal en forma ∀)

Espaciamiento de la red cristalina Intensidad relativa Espaciamiento de la red cristalina Intensidad relativa

9, 68 Media 22, 10 Media

19, 76 Ligeramente fuerte 23, 52 Media

20, 72 Media

Además, en el análisis DSC, el cristal en forma ! tenía un pico de absorción térmica a 142 a 146°C y el cristal en forma ∀ tenía picos de absorción térmica a 90 a 110°C y a 142 a 146°C, respectivamente.

Se llevó a cabo la medición de la difracción de rayos X del polvo utilizando MAC Science MXP18TAHF22 en las siguientes condiciones. Tubo: Cu, corriente del tubo: 40 mA, voltaje del tubo: 40 kV, anchura de muestreo: 0, 020°, velocidad de barrido: 3°/min., longitud de onda: 1, 54056 angstroms, rango del ángulo de difracción de medición (2#) : de 5 a 40°.

Se llevaron a cabo los análisis térmicos (DSC y TGA) , respectivamente, en las condiciones siguientes.

DSC: Perkin-Elmer Pyris 1, de 25°C a 250°C (10°C/min.) , N2 (20 ml/min.) , bandeja de muestras hecha de aluminio. TGA: Perkin-Elmer TGA 7, de 25°C a 250°C (10°C/min.) , N2 (20 ml/min.) , bandeja de muestras hecha de platino.

Se midieron los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) utilizando JEOL JNM-LA400 y JEOL JNM-A500, y se utilizó tetrametilsilano (TMS) como patrón interno.

Se midieron los espectros del análisis de masas utilizando JEOL DX-300 y JEOL LX-2000.

Además, la invención se relaciona con un fármaco que contiene el cristal en forma ! de (R) -2- (2-aminotiazol-4-il) -4’[2-[ (2-hidroxi-2-feniletil) amino]etil]acetanilida, especialmente un tratamiento para la diabetes que tiene tanto una acción antiobesidad como una acción antihiperlipemia.

La administración de un fármaco que contiene el cristal de la invención como material de partida para la producción de medicamentos puede ser, o bien una administración oral mediante, por ejemplo, tabletas, píldoras, cápsulas, gránulos o polvos, o bien una administración parenteral mediante, por ejemplo, un agente inhalatorio. Como ejemplos de la composición sólida para administración oral, se incluyen tabletas, polvos y gránulos. En dicha composición sólida, se mezclan una o más substancias activas con al menos un excipiente inerte, tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona y metasilicato aluminato de magnesio. La composición puede contener también aditivos inertes, tales como lubricantes, como el estearato de magnesio; desintegrantes, como el carboxilmetilalmidón sodio; y solubilizadores auxiliares, según modos habituales. Si se desea, se pueden revestir las tabletas o las píldoras con una capa de azúcar o con agentes de revestimiento gástricos o entéricos. La dosis puede ser apropiadamente decidida dependiendo de cada caso particular, tomando en consideración el síntoma, la edad, el sexo, etc. del sujeto a quien se haya de administrar, pero es normalmente de aproximadamente 0, 01 mg/kg a 100 mg/kg al día para un adulto en el caso de la administración oral, y se administra en una sola toma o dividida en 2 a 4 tomas.

(Método de producción)

Se puede obtener el cristal en forma ! añadiendo un solvente de recristalización (solución acuosa de etanol del 37% al 50%) al cristal en forma ∀ de (R) -2- (2-aminotiazol-4-il) -4’-[2-[ (2-hidroxi-2-feniletil) amino]etil]acetanilida, disolviendo el cristal en forma ∀ por calentamiento a una temperatura de aproximadamente 70 a 80°C y enfriando luego gradualmente la solución a un ritmo de aproximadamente 10°C por hora. Aunque es probable que el cristal en forma ! se cristalice en la producción industrial a gran escala, puede cristalizarse preferentemente al sembrar con el cristal

en forma !.

Se puede obtener el cristal en forma ∀ añadiendo monoclorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida a una solución mixta de monoclorhidrato de (R) -2-[[2- (4-aminofenil) etil]amino]-1-feniletanol, ácido 2-aminotiazol-4ilacético, ácido clorhídrico concentrado y agua a temperatura ambiente y neutralizando la solución ácida resultante para formar una torta húmeda del cristal en forma ∀. (La torta húmeda, tal como se hace aquí referencia a ella, significa el estado... [Seguir leyendo]

1. Un cristal de (R) -2- (2-aminotiazol-4-il) -4’-[2-[ (2-hidroxi-2-feniletil) amino]etil]acetanilida que tiene una cantidad de conservación de la humedad de no más del 0, 2% en la totalidad del rango de humedad relativa del 5% al 95% y que tiene picos principales a alrededor de 5, 32, 8, 08, 15, 28, 17, 88, 19, 04, 20, 20, 23, 16 y 24, 34 en términos de 2# (°) en la difracción de rayos X del polvo.

2. Un cristal de (R) -2- (2-aminotiazol-4-il) -4’-[2-[ (2-hidroxi-2-feniletil) amino]etil]acetanilida según la reivindicación 1

que tiene un pico de absorción térmica .

14. 146°C en el análisis DSC. 10

3. Una composición farmacéutica consistente en el cristal de (R) -2- (2-aminotiazol-4-il) -4’-[2-[ (2-hidroxi-2feniletil) amino]etil]acetanilida según la reivindicación 1 y un soporte farmacéuticamente aceptable.

4. Un tratamiento para la diabetes consistente en un cristal de (R) -2- (2-aminotiazol-4-il) -4’-[2-