Copolímeros de bloques de poli(éter-anhídrido) funcionalizados.

Un copolímero de bloques de poli(éter-anhídrido) funcionalizado en un extremo,

que comprende:

(a) un diácido de Fórmula A;

(b) un polietilenglicol (PEG) de Fórmula B;

y

(c) un grupo terminal Z en el PEG que no se polimeriza con el diácido;

en el que, n es, independientemente para cada caso, un número entero de 4-10.000;y

m es, independientemente para cada caso, un número entero de 4 a 20;

y p es, independientemente para cada caso, un número entero ≥ 1.

Copolímeros de bloques de poli (éter-anhídrido) funcionalizados

Antecedentes de la invención Recientemente, ha habido una revolución en biotecnología que está produciendo una abundancia de potentes nuevas proteínas, péptidos y fármacos basados en ADN. Sin embargo, se necesitan aún medios convenientes y efectivos para suministrar tales compuestos terapéuticos.

Los polímeros biodegradables se han usado para muchas aplicaciones en medicina, incluyendo los sistemas de suministro de fármacos de desprendimiento controlado, clavos y tornillos óseos reabsorbibles, y estructuras de soporte para células en ingeniería de tejidos. Los sistemas basados en polímeros biodegradables obvian la necesidad de retirada quirúrgica dado que sus productos de degradación son absorbidos o metabolizados por el cuerpo. Los microsistemas y los nanosistemas fabricados usando polímeros se pueden usar para suministrar cantidades precisas de fármacos, incluyendo pequeñas moléculas, proteínas y genes, durante periodos prolongados a tejidos locales o al sistema circulatorio. Es de particular interés el desarrollo de vehículos de suministro de fármacos que exhiben reducidos porcentajes de detección por el sistema inmune (por ejemplo, vehículos de prolongada circulación para administración intravenosa) , o que se pueden administrar vía rutas de suministro no invasivas (tales como inhalación) .

Se requieren para estas aplicaciones avanzadas polímeros biodegradables que se erosionan con seguridad en el cuerpo, preferentemente a una velocidad que coincide aproximadamente con la velocidad de suministro del fármaco.

A pesar de su amplia y creciente necesidad en medicina, se usan pocos polímeros biodegradables sintéticos actualmente rutinariamente en seres humanos, especialmente los copolímeros de éster de láctido y glicólido (familia de PLGA) , y copolímeros de anhídrido de ácido sebácico (SA) y 1, 3-bis (carboxifenoxi) propano (CPP) . El PLGA es el más ampliamente usado debido a su historia de uso seguro como suturas quirúrgicas y en los actuales productos de suministro de fármacos como el Lupron Depot. Aunque el desarrollo del PLGA sigue estando entre los más importantes avances en biomateriales médicos, hay algunas limitaciones que restringen significativamente su uso. Primero, las partículas de PLGA típicamente tardan de unas pocas semanas a varios meses en degradarse completamente en el cuerpo, pero el dispositivo típicamente se queda sin fármaco más rápidamente. La dosificación repetida de tal sistema conduce a una acumulación no deseada de polímero sin fármaco en el cuerpo. Esto puede descartar el uso de PLGA para muchas aplicaciones, especialmente aquellas que requieren la inyección de vehículos de fármaco de polímero en la sangre o, alternativamente, su inhalación en los pulmones. Una segunda limitación es que los dispositivos de PLGA sufre una erosión masiva, que conduce a varios resultados indeseables que incluyen la exposición del fármaco sin desprender a un medio altamente ácido. Tercero, es difícil desprender fármacos de manera continua de partículas de PLGA debido al mecanismo de erosión masiva del polímero. En su lugar, se requieren métodos especiales de preparación con el PLGA para evitar el típico patrón intermitente de desprendimiento de fármaco (es decir, ráfagas de fármaco seguidas por un periodo de poco o ningún desprendimiento de fármaco, y a continuación por la aparición de una segunda fase de desprendimiento significativo de fármaco) . Cuarto, las partículas de PLGA particularmente finas necesarias para la inyección intravenosa o la inhalación se pueden aglomerar significativamente, haciendo difícil la resuspensión para inyección o la aerosolización para inhalación. Finalmente, las partículas insolubles pequeñas con superficies hidrófobas, como aquellas hechas de PLGA, se retiran rápidamente y destruyen por el sistema inmune (debido a la rápida opsonización) .

Los implantes compuestos de poli (CPP:SA) fueron aprobados para su uso en seres humanos en los 1990 para suministrar moléculas quimioterapéuticas directamente en el sitio de un tumor cerebral extirpado. Los copolímeros de CPP:SA se erosionan desde la superficie (denominada erosión superficial) , conduciendo a deseables velocidades de suministro de fármaco constantes con el tiempo. La biocompatibilidad demostrada, el actual uso clínico, y los perfiles de suministro de fármaco constantes hacen los polímeros compuestos de CPP y SA buenos candidatos para nuevas aplicaciones de suministro de fármacos. Sin embargo, como las partículas de PLGA, las pequeñas partículas hechas de poli (CPP:SA) poseen superficies hidrófobas que conducen a la rápida retirada por el sistema inmune y a pobres propiedades de resuspensión y aerosolización.

Hanes et al. en el documento USPA 2003/0086895 describe copolímeros al azar de polietilenglicoles (PEG) , ácido sebácico, y, opcionalmente, 1, 3-bis (carboxifenoxi) propano. Estos copolímeros al azar tienen numerosos usos médicos (por ejemplo, suministro de fármaco biodegradable) . Sin embargo, debido a la incorporación al azar de PEG en el copolímero, no hay extremo libre del PEG disponible para posterior manipulación. Tal extremo libre permitiría a uno de experiencia media en la técnica unir grupos con actividades deseables (por ejemplo, ligandos diana o fármacos anticáncer) .

Sumario de la invención La presente invención proporciona nuevos copolímeros de bloques de poli (éter-anhídrido) funcionalizados, en los que un extremo del copolímero es capaz de ser unido a un resto con una característica deseable (por ejemplo, un ligando diana, un fármaco, un anticuerpo monoclonal, etc.) .

La presente invención proporciona también nuevos métodos de usar los copolímeros de la presente invención (por ejemplo, terapia, diagnostico, obtención de imágenes, y como coadyuvante) .

La presente invención proporciona también nuevas partículas (por ejemplo, microesferas y nanoesferas) formadas de los copolímeros de la presente invención. Estas partículas se pueden usar para encapsular agentes 5 biológicamente activos y suministrarlos a un paciente que los necesite.

La presente invención proporciona también nuevas composiciones (por ejemplo, composiciones farmacéuticas) que comprenden los copolímeros de la presente invención.

La presente invención proporciona también nuevos métodos para fabricar los copolímeros de la presente invención.

Estas y otras características de la presente invención, que serán evidentes durante la siguiente descripción 10 detallada, han sido conseguidas por el descubrimiento de los inventores de que se pueden formar copolímeros de bloques de polietilenglicol por copolimerización con prepolímero de PEG funcionalizado.

Breve descripción de los dibujos La Figura 1 presenta el espectro de 1H RMN de Biotina-NHS.

La Figura 2 presenta el espectro de 1H RMN de Biotina-PEG.

La Figura 3 presenta el espectro de FT-IR de Biotina-PEG-SA (15:85) . La Figura 4 presenta el espectro de 1H RMN de Biotina-PEG-SA (15:85) . La Figura 5 presenta el cromatograma de GPC de Biotina-PEG-PSA. La Figura 6 presenta la gráfica de la distribución de tamaño de micropartículas de Biotina-PEG-PSA. La Figura 7 presenta la gráfica de la distribución de tamaño de nanopartículas de Biotina-PEG-PSA.

La Figura 8 presenta el esquema de una partícula de Biotina-PEG-PSA que ha sido modificada con un ligando biotinilado.

Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona copolímeros de bloques de poli (éter-anhídrido) , que pueden ser apropiados para la administración de agentes terapéuticos biológicamente activos, incluyendo la administración de desprendimiento 25 sostenido, por medio de varias rutas, incluyendo microesferas y nanoesferas para inyección o inhalación. Los polímeros se pueden preparar usando monómeros clínicamente aprobados, que incluyen ácido sebácico (SA) , 1, 3bis (carboxifenoxi) propano (CPP) , y bloques funcionalizados de polietilenglicol (PEG) de varios pesos moleculares. Controlando la composición de los presentes copolímeros de bloques, se pueden optimizar las propiedades de las partículas cargadas con fármaco hechas con estos nuevos polímeros. Estas propiedades pueden proporcionar gran flexibilidad para el suministro de una amplia gama de fármacos.

La presente invención proporciona nuevos copolímeros de bloques de poli (éter-anhídrido) , que comprenden: subunidades de un diácido y una subunidad de Fórmula B:

en la que:

Z es un grupo terminal que no se polimeriza con el diácido; y,

n es, independientemente para cada caso, un número entero de (a) 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,... [Seguir leyendo]

1. Un copolímero de bloques de poli (éter-anhídrido) funcionalizado en un extremo, que comprende:

(a) un diácido de Fórmula A;

(b) un polietilenglicol (PEG) de Fórmula B;

y

(c) un grupo terminal Z en el PEG que no se polimeriza con el diácido; en el que, n es, independientemente para cada caso, un número entero de 4-10.000;

y m es, independientemente para cada caso, un número entero de 4 a 20; y p es, independientemente para cada caso, un número entero 1.

2. El polímero de la reivindicación 1, en el que:

m es, independientemente para cada caso, un número entero de 4 a 12; y, 15 p es, independientemente para cada caso, un número entero de 5-10.000.

3. El polímero de la reivindicación 1, en el que m es, independientemente para cada caso, 8.

4. El polímero de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Z es Biotina-NH.

5. El polímero de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que las subunidades de Fórmula A

comprenden entre 10% y 99% en peso del polímero y la subunidad de Fórmula B comprende entre 1 y 90% en peso 20 del polímero.

6. El polímero de la reivindicación 5, en el que las subunidades de Fórmula A comprenden entre 15-98% en peso del polímero y la subunidad de Fórmula B comprende entre 2-60% en peso del polímero.

7. El polímero de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

8. El polímero de la reivindicación 7, en el que la relación en peso de poli (ácido sebácico) a PEG-Biotina se selecciona de 95:5, 85:15, 75:25, y 50:50.

9. El polímero de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente:

(c) subunidades de un diácido de Fórmula C:

en la que: X está ausente o, independientemente para cada caso, representa un heteroátomo seleccionado de NR, O, y S; q es, independientemente para cada caso, un número entero de 1 a 20; y r es, independientemente para cada caso, un número entero .

10. El polímero de la reivindicación 9, en el que:

X está ausente en cada caso; q es 3 o 6; y r es, independientemente para cada caso, un número entero de 5-10.000.

11. El polímero de la reivindicación 9, en el que las subunidades de Fórmula A comprenden entre 10-98% en peso del polímero, la subunidad de Fórmula B comprende entre 1-80% en peso del polímero, y la subunidad de 15 Fórmula C comprende entre 1-95% en peso del polímero.

12. El polímero de la reivindicación 1, en el que el polímero tiene un Mw de por lo menos 10.000 dalton.

13. El polímero de la reivindicación 12, en el que el polímero tiene un Mw de por lo menos 25.000 dalton.

14. Un polímero de la reivindicación 1, en el que las subunidades de Fórmula B tienen un peso molecular de por lo menos 1.000 dalton.

15. Una partícula formada del polímero de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

16. Una partícula de la reivindicación 15 en la que dicha partícula es una microesfera o nanoesfera.

17. Una composición farmacéutica, que comprende: un polímero de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la que el polímero encapsula un agente seleccionado de: un agente terapéutico, un agente de diagnóstico, un agente de obtención de imágenes, y un adyuvante.

18. Una composición farmacéutica, que comprende: un polímero de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

19. La composición farmacéutica de la reivindicación 18, en la que el polímero se formula como microesferas o nanoesferas.

20. La composición farmacéutica de la reivindicación 19, en la que las microesferas son apropiadas para 30 administración por inhalación.

21. Un inhalador, que comprende: la composición farmacéutica de la reivindicación 20.

22. La composición de la reivindicación 18 para su uso para tratar, prevenir o diagnosticar un estado de un paciente.

23. Un método para preparar un polímero de la reivindicación 1, que comprende:

(a) combinar monómeros de Fórmula A1 y B1; y

(b) hacer reaccionar la mezcla a una temperatura y tiempo suficientes para formar un polímero, en el que:

R1, independientemente para cada caso, se selecciona de H;

Y, independientemente para cada caso, se selecciona de H, y alquilo de C1-8;

Z es un grupo funcional que no se polimeriza con el prepolímero de Fórmula A;

m es, independientemente para cada caso, un número entero de 4 a 20; n es, independientemente para cada caso,

un número entero de 4 a 10.000; y, p es, independientemente para cada caso, un número entero º 1. 10 24. El método de la reivindicación 23, en el que p es, independientemente para cada caso, un número entero de 5-10.000,

25. El método de la reivindicación 23, en el que (a) comprende adicionalmente: combinar monómero de Fórmula C1 con monómeros de Fórmula A1 y B1;

en la que: X está ausente o, independientemente para cada caso, es un heteroátomo seleccionado de NR, O, y S; q es, independientemente para cada caso, un número entero de 1 a 20; y, r es, independientemente para cada caso, un número entero º 1.

26. El método de la reivindicación 25, en el que r es, independientemente para cada caso, un número entero de 20 5-10.000.