Constructos poliepitópicos del VPH y uso de los mismos.

Un constructo poliepitopico aislado que cornprende

a) epitopos de linfocitos T citotóxicos (CTL) del virus del papiloma humano (VPH) caracterizados por las ID SEC NOS1 a 44,

y/o

b) los epitopos de linfocitos T citotóxicos (CTL) del virus del papiloma humano (VPH) caracterizados por las ID SECN051, 23, 39 y 45 a 88.

Constructos poliepitópicos del VPH y uso de los mismos.

Campo de la invención La presente invención va dirigida a constructos poliepitópicos del virus del papiloma humano (VPH) y al uso de los mismos para la prevención y/o el tratamiento de una infección de VPH.

Antecedentes de la invención El cáncer del cuello uterino es el segundo cáncer más común entre las mujeres en el mundo entero, estimándose 493.000 nuevos casos y 274.000 fallecimientos en 2002. El campo de la prevención del cáncer de cuello de útero está evolucionando rápidamente como consecuencia de la identificación de la causa de la enfermedad: un número limitado de tipos virales de la familia de los virus del papiloma humano (VPH) . De hecho, se ha reconocido que el VPH es una cause del cáncer de cuello de útero, y 2 de los tipos oncogénicos, el 16 y el 18, son conjuntamente responsables del 70% de los casos de cáncer de cuello de útero del mundo entero.

Recientemente, se autorizó el uso de 2 vacunas profilácticas. No obstante, es probable que pasen décadas antes de que pueda evaluarse el impacto de la vacunación contra el VPH sobre la incidencia del cáncer de cuello de útero. Óptimamente, estas vacunas deberían ser administradas antes del inicio de las relaciones sexuales y de la infección de VPH. Como tales, no son de beneficio alguno para mujeres con una infección de VPH ya existente. El tratamiento (cirugía) para la infección de VPH es a menudo poco satisfactorio debido a la persistencia del virus después del tratamiento y es común la recurrencia de la enfermedad clinicamente evidente. El tratamiento puede requerir visitas frecuentes a clinicas y no va dirigido a la eliminación del virus, sino a la eliminación de verrugas. Además, se supone que genotipos oncogénicos de VPH menos extendidos -al menos en parte-tomarán el relevo de los genotipos VPH16 y 18 actualmente objeto de ataque. Las mujeres con lesiones precarcinogénicas resultantes de las infecciones generalizadas de VPH en la actualidad representan una necesidad muy poco atendida.

Así, existe la necesidad de una vacuna eficaz para prevenir y/o tratar la infección persistente de VPH y para prevenir el cáncer que está asociado con la infección de VPH. Vacunas efectivas del VPH serían un avance significativo en el control de infecciones de transmisión sexual y también podrían proteger contra la enfermedad clinica, particularmente en cánceres tales como el cáncer de cuello de útero (véase, por ejemplo, Rowen, P. y Lacey, C., Dermatologic Clinics 16 (4) : 835-838, 1998) .

En la mayoría de individuos, las infecciones de VPH inducen presumiblemente una inmunidad intensa, local, mediada por células, que da como resultado la eliminación del virus y la protección contra una infección posterior. Se sabe que los linfocitos T citotóxicos (CTL) restringidos a la clase I del antigeno leucocitario humano (HLA) específicos a virus y los linfocitos T colaboradores (HTL) restringidos a la clase 11 del HLA desempeñan un papel fundamental en la prevención de la infección crónica y de la eliminación viral in vivo (Houssaint y otros, 2001; Gruters y otros, 2002; Tsai y otros, 1997; Murray y otros, 1992; Tigges y otros, 1992; Bowen y Walker, 2005) .

Una vacuna terapéutica candidata que seleccione el VPH como blanco debería provocar respuestas inmunitarias celulares intensas y multiespecíficas. La inducción de una respuesta celular intensa específica al VPH -que comprende la actividad de las células T citotóxicas (CTL) y de las células T colaboradoras (HTL) -puede lograrse usando un enfoque de vacuna basada en epítopos.

El enfoque poliepitópico al desarrollo de vacunas es para crear racionalmente una respuesta celular multiespecífica, haciendo que el sistema inmunitario sea estimulado específicamente contra múltiples epítopos seleccionados que cumplan criterios estrictos. Estos incluyen epítopos de CTL que están presentados por MHC-1 y son reconocidos por las células T citotóxicas y epítopos de HTL que se enlazan con MHC 11 y son reconocidos por las células T colaboradoras. Los epítopos se seleccionan en vista de su capacidad de provocar respuestas en seres humanos, buscando con ello una gran cobertura de la población (seleccionando como blancos a los alelos fundamentales de la clase I de HLA, así como los alelos fundamentales de la clase 11 de HLA) .

La tecnología relevante a las vacunas poliepitópicas está en desarrollo y hay disponibles varios enfoques diferentes que permiten la administración simultánea de múltiples epítopos. Varios estudios independientes han establecido que puede lograrse la inducción de respuestas inmunitarias simultáneas contra péptidos múltiples e individuales (Doolan y otros (1997) , Bertoni y colegas (1997». En términos de la inmunización con vacunas poliepitópicas de ácidos nucleicos, se han documentado varios ejemplos en los que se indujeron múltiples respuestas de células T (Thomson y otros, 1995; Woodberr y y otros, 1999; Mateo y otros, 1999; Ishioka y otros, 1999; W004/03121O, Innogenetics N.V. y otros) .

Los esfuerzos por desarrollar un tratamiento efectivo para una enfermedad relacionada con el VPH tienen un campo de interés muy estrecho. La mayoría de los estudios se concentran en las proteínas E6 y/o E7 de VPH de tipo 16. Además, el documento W005/089164 (Pharmexa y otros) da a conocer constructos poliepitópicos de VPH centrados en las proteínas E6 y E7 y, además, en las E1 y E2. Durante el ciclo vital del virus del papiloma, las proteínas del VPH (E1, E2, E4, E5, E6, E7, L 1 Y L2) son expresadas diferencialmente. Además, durante la progresión de CIN1 a CIN3, el grado de expresión de las diferentes proteínas del VPH es cambiante (Doorbar, 2005) . Seleccionar las 6 proteínas tempranas (E1, E2, E4, E5, E6 Y E7) proporciona, así, una forma de inducir respuestas inmunitarias eficientes dirigidas a todas las fases del ciclo vital del virus, con independencia del grado de CIN.

Aunque se estudiaron la E4 y la E5 en busca de epítopos inmunogénicos, el documento W005/089164 no consiguió obtener péptidos reactivos. Se sabe, de hecho, que la mayoría de las proteínas del VPH son comparativamente pequeñas y que, por lo tanto, podrían no comprender muchos epítopos reactivos.

Sin embargo, los presentes inventores han determinado ahora varios epítopos inmunogénicos en las proteínas E4 y E5 de los genotipos del VPH de alto riesgo VPH16, 18, 31 Y 45. Además, los presentes inventores consiguieron crear una vacuna potente multiespecífica y de amplio espectro que abordaba las diferentes fases de la infección de VPH y que ampliaba con ello la ventana de tratamiento. Cuando otras, centradas en la E6 y/o la E7 seleccionan como blanco la CIN2 y la CIN3, esta vacuna permite tratar las fases anteriores de la enfermedad, así como la infección persistente, reduciendo con ello adicionalmente la probabilidad de desarrollar cáncer de cuello de útero.

Los constructos poliepitópicos están diseñados para inducir una respuesta inmunitaria a al menos 4 epítopos diferenciados de CTL y 1-3 epítopos de HTL por genotipo de VPH en la mayoría de los sujetos infectados con uno de los cuatro genotipos del VPH de alto riesgo más extendidos (VPH16, 18, 31 Y 45) , con independencia de su origen étnico.

Sumario de la invención 1. Un constructo poliepitópico aislado que comprende a) epítopos de linfocitos T citotóxicos (CTL) al virus del papiloma humano (VPH) caracterizados por las ID SEC N°S 1 a 44, y/o b) los epítopos de linfocitos T citotóxicos (CTL) al virus del papiloma humano (VPH) caracterizados por las ID SEC N°S 1, 23, 39 Y 45 a 88.

2. El constructo poliepitópico según 1 que comprende los epítopos de linfocitos T citotóxicos (CTL) al virus del papiloma humano (VPH) caracterizados por las ID SEC N°S 1 a 88.

3. El constructo poliepitópico según 1 o 2 que, además, comprende al menos un epítopo de linfocitos T colaboradores (HTL) del virus del papiloma humano (VPH) .

4. El constructo poliepitópico según 3 en el que al menos un epítopo de linfocitos T colaboradores (HTL) del virus del papiloma humano (VPH) se selecciona del grupo consistente en las ID SEC N°S 89 a 121.

5. El constructo poliepitópico según 4 en el que el constructo poliepitópico de (a) comprende los epítopos de linfocitos T colaboradores (HTL) del virus del papiloma humano (VPH) caracterizados por las ID SEC N°S 89 a 105 Y en el que el constructo poliepitópico de (b) comprende los epítopos de linfocitos T colaboradores (HTL) del virus del papiloma humano (VPH) caracterizados por las ID SEC N°S 106 a 121.

6. El constructo poliepitópico según uno cualquiera de 1 a 5 que, además, comprende un epítopo de células T universales que se... [Seguir leyendo]

1. Un constructo poliepitópico aislado que comprende a) epítopos de linfocitos T citotóxicos (CTL) del virus del papiloma humano (VPH) caracterizados por las ID SEC N°S 1 a 44, y/o b) los epítopos de linfocitos T citotóxicos (CTL) del virus del papiloma humano (VPH) caracterizados por las ID SEC N°S 1, 23, 39 Y 45 a 88.

2. El constructo poliepitópico según la reivindicación 1 que comprende los epítopos de linfocitos T citotóxicos (CTL) del virus del papiloma humano (VPH) caracterizados por las ID SEC N°S 1 a 88.

3. El constructo poliepitópico según las reivindicaciones 1 o 2 que, además, comprende al menos un epítopo de linfocitos T colaboradores (HTL) del virus del papiloma humano (VPH) .

4. El constructo poliepitópico según la reivindicación 3 en el que al menos un epltopo de linfocitos T colaboradores (HTL) del virus del papiloma humano (VPH) se selecciona del grupo consistente en las ID SEC N°S 89 a 121.

5. El constructo poliepitópico según la reivindicación 4 en el que el constructo poliepitópico de (a) comprende los epítopos de linfocitos T colaboradores (HTL) del virus del papiloma humano (VPH) caracterizados por las ID SEC N°S 89 a 105 y en el que el constructo poliepitópico de (b) comprende los epítopos de linfocitos T colaboradores (HTL) del virus del papiloma humano (VPH) caracterizados por las ID SEC N°S 106 a 121.

6. El constructo poliepitópico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que, además, comprende un epítopo de células T universales que se enlaza con más de una molécula HLA-DR de clase 11.

7. El constructo poliepitópico según la reivindicación 6 en el que el epítopo de células T universales está caracterizado por la ID SEC N° 122.

8. El constructo poliepitópico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que comprende la secuencia de aminoácidos representada por ID SEC N° 156, ID SEC N° 158, ID SEC N° 160, ID SEC N° 162, ID SEC N° 123, ID SEC N° 125, ID SEC N° 127 o ID SEC N° 129.

9. Un polinucleótido aislado que comprende un constructo de polinucleótidos que codifica el constructo poliepitópico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

10. El polinucleótido según la reivindicación 9 en el que el constructo de polinucleótidos comprende la secuencia de ácidos nucleicos representada por ID SEC N° 157, ID SEC N° 159, ID SEC N° 161, ID SEC N° 163, ID SEC N° 124, ID SEC N° 126, ID SEC N° 128 o ID SEC N° 130.

11. Un vector que comprende el polinucleótido de una cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10.

12. El vector según la reivindicación 11 en el que dicho vector es un vector de expresión, siendo preferentemente dicho vector de expresión un ADN de vector viral o plasmídico.

13. El vector según la reivindicación 12 en el que dicho vector viral es un virus vaccinia, siendo preferentemente dicho virus vaccinia MVA.

14. Una célula que comprende el constructo polipeptídico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, el constructo de polinucleótidos de una cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10 o el vector de una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13.

15. Una composición que comprende el constructo polipeptídico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, el constructo de polinucleótidos de una cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10 o el vector de una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, o cualquier combinación de los mismos, y un excipiente farmacéutica mente aceptable.

16. El constructo polipeptídico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, el constructo de polinucleótidos de una cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10 o el vector de una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, o cualquier combinación de los mismos, para su uso como medicamento.

17. El constructo polipeptídico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, el constructo de polinucleótidos de una cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10 o el vector de una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, o cualquier combinación de los mismos, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una infección de VPH.

18. El constructo polipeptídico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, el constructo de polinucleótidos de una cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10 o el vector de una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, o cualquier combinación de los mismos, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad relacionada con el VPH.

A

A ATCVSHRGLY -STDLRDHI DY -ATMCRHYKR -I LYAH I QC L GT LG I VCPV -CYSLYGTTF -DSVYGDT LER -QVVPAYN I SK

LYNLLI RCF FVYI PLFLI -YYMTDAGTW -VVLLLVRYK -I SDYRHYCY

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KSLFGMSLMK GTGCNGWFY RFHN I RGRF -KLLSK LLCV STVSVGTAK VAWDSVYYM -GYNTFYI EF -LYGVSFSEL -QVDYYGLYY KSAIVTLTY -TLEKLTNTGLY

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LFVVYRDS I PHAACHK -IRTLEDLLMGTLGIVLDLQP ETTDLYCYEQ

LQAI EL QLTLETIYN FQQLFLNTLSFVCPW WKHMRLECAIYYKAR

LCTELQTTIHDI I LE -FKTLIQPFI LYAHIQ -LYWYKTG I SN I SEVY

EV FEFAFKDLFVVYR -HKAI ELQMALOGLAQ -AKFVAAWT LKAAA

FIGURA 1

FIGURA 5

A. Secuencia de aminoicidos ICCG6137

MGMQVQIQSLFL LLUNPGSRGAFTD LT I VYNSTWHWTGCN KKAAAKLLEKL LC I NA YQFAFKDLCVKMVMLMLVRFKNAALQDKI LDHYKAAFLLCFCVLLNSVYGTTLERNA AVTTRYPLLRNATLQE I VLHVNYYI TETGIWKVVFI YI PLFNQTEPDTSNYGAAELD PVD LLCYKAAA LTDVS IACVYNAARTEVYQFAFRNPYLHSR LVVFN I SFAGIVTKKV MDDSE IAYNAFYSRIRELRFKAAAFIYIPLFVIKAVFTFPHAFPFNAFYSKVSEFRW

KSLVFLLCFSVNASTAAALYWYRKATLYAH I QC LNAAHYTNWKFI FNAANTE LYN LL I NASYFGMSFI H FKLTNKG I CDLNSVYGET LEKNVYVCAFAWL LNVYGTTLEKLKLS QMVQWAYKAAAYVVWDSIYYI NGTGCNGWFYGAAAVMCRHYKRNFLLCFSVC LNAVY QFAFKDLKAAKVSE FRWYRYKYTNWKFIYLNAALSSA LE I PYKAAFLFTD LT I VNAA TTP I I HLKNAAARQMNMSQWIKNTG I LTVTYNVFTFPNPFPFKAAAE IVLHLEPQNE LDPVGPGPG I RI WEL LMGSFG I VG PGPGTGRCI ACWRRPRTETGPG PGWKH I RLEC VLMYKARGPGPG LC I VYRDC IAYAACHGPGPGPEWI ERQTVLQHSFNGPGPGPIN I S KSKAH KA I E LGPGPG LRT LQQLFLSTLSFVG PGPGFHS I AGQYRGQCNTCGPGPGTT PI I HLKGDAN I LKGPGPGDWVMAI FGVNPTVAEGFGPGPGPRK LH ELSSALEIPYGP GPGFKTLI KPATLYAH I QGPGPGTI PNSVQ I SVGYMT I GPGPGNGWFYVEAVI DRQT GGPGPGV LDFA FTD LT I VYRDGPGPGAKFVAAWT LKAAA

( ID SEC N° 123)

B. Secuencia de ADN ICCG6137

ATGGGCATGCAGGTGCAGATCCAGAGCCTGT TCCTGCTGCTGCTGTGGGTGCCCGGC AGCAGGGGCGCTTTCACCGACCTGACCATCGTGTACAACAGCACCTGGCACTGGACC GGCTGCAACAAGAAAGCCGCTGCCAAGCTGCTGGAAAAGCTGCTGTGCATCAACGCC TATCAGTTTGCCTTCAAGGACCTGTGCGTGAAGATGGTGATGCTGATGCTGGTGCGG TTCAAGAATGCCGCTCTCCAGGACAAGATCCTGGACCACTACAAGGCCGOCTTTCTG CTGTGCTTCTGCGTGCTGCTGAACAGCGTGTACGGCACCACCCTGGAACGGAACGCC GCCGTGACCACCAGATACCCCCTGCTGCGGAATGCCACCCTCCAGGAAATCGTCCTG CACGTCAATTACTACATCACCGAGACCGGCATCTGGAAGGTGGTGTTCATCTACATC CCCCTGTTCAACCAGACCGAGCCCGACACCAGCAACTACGGAGCCGCCGAACTCGAT CCCGTGGACCTGCTGTGCTACAAAGCCGCTGCCCTGACCGACGTGAGCATCGCCTGC GTGTACAACGCCGCCAGGACCGAGGTGTACCAGMGCCTTTCGGAACCCCTACCTG CACAGCAGACTGGTGGTGTTTAACATCAGCTTCGCCGGCATCGTGACCAAGAAAGTG ATGGACGACAGCGAGATCGCCTACAACGCCTTCTACAGCCGGATCAGAGAGCTGAGG TTCAAAGCCGCTGCCTTTATCTACATTCCTCTGTTCGTGATCAAGGCCGTGTTCACC TTCCCCCACGCCITCCCTTTCAATGCCTTCTACTCCAAGGTGTCCGAGTTCCGGTGG AAGAGCCTGGTGTTCCTGCTGTGTTTCAGCGTGAACGCCAGCACCGCCGCTGCCCTG TACTGGTACAGGAAGGCCACCCTGTACGCCCATATCCAGTGCCTGAATGCCGCCCAC TACACCAACTGGAAGTTCATCTTCAATGCCGCCAACACCGAGCTGTACAACCTGCTG ATCAACGCCAGCTACTTCGGCATGAGCTTCATCCACTTCAAGCTGACCAACAAGGGC ATCTGCGACCTGAACTCCGTGTACGGCGAGACACTGGAAAAGAACGTGTACGTGTGC GCCTTCGCCTGGCTGCTGAACGTGTATGGCACAACACTGGAAAAACTGAAGCTGTCC CAGATGGTGCAGTGGGCCTATAAAGCCGCCGCCTACGTGGTGTGGGACAGCATCTAC TATATCAACGGCACCGGCTGTAACGGCTGGTTTTACGGCGCCGCTGCCGTGATGTGC CGGCACTACAAGCGGAATTTTCTGCTGTGTTTTTCCGTGTGCCTGAACGCCGTGTAT CAGTTCGCCTTTAAGGATCTGAAGGCTGCCAAAGTGTCTGAGTTCAGATGGTACAGG TACAAGTACACAAATTGGAAGTTTATCTATCTGAACGCCGCCCTGAGCAGCGCCCTG GAAATCCCCTATAAGGCTGCCTTCCTGTTCACCGATCTGACTATTGTGAACGCCGCC ACCACCCCCATCATCCACCTGAAAAACGCCGCTGCCAGGCAGATGAACATGAGCCAG TGGATCAAGAACACCGGCATCCTGACCGTGACCTACAACGTGTTTACCTTTCCCAAC CCTTTCCCCTTTAAAGCCGCTGCCGAGATCGTGCTGCACCTGGAACCCCAGAACGAG CTGGACCCTGTGGGCCCTGGCCCTGGCATCAGAATCCTCCAGGAACTGCTGATGGGC AGCTICGGCATCGTGGGCCCAGGCCCCGGAACCGGCCGGTGCATCGCCTGTTGGCGG AGGCCCCGGACCGAGACAGGCCCTGGACCCGGCTGGAAGCACATCCGGCTGGAATGC GTGCTGATGTACAAGGCCAGGGGACCCGGCCCTGGCCTCTGTATCGTGTACCGCGAC TGCATCGCCTACGCCGCCTGCCACGGCCCAGGACCTGGCCCCGAGTGGATCGAGCGG CAGACCGTGCTCCAGCATAGCTTCAACGGACCCGGACCAGGCCCCATCAACATCAGC AAGAGCAAGGCCCACAAGGCCATCGAGCTGGGCCCTGGGCCCGGACTGCGGACCCTC CAGCAGCTGTTCCTGAGCACCCTGAGCTTCGTGGGACCTGGGCCAGGCTTCCACAGC ATCGCCGGCCAGTACCGGGGCCAGTGCAACACCTGCGGCCCAGGGCCAGGCACCACA CCTATTATTCACCTGAAGGGCGACGCCAACATCCTGAAGGGGCCAGGACCCGGCGAC TGGGTGATGGCCATCTTCGGCGTGAACCCCACCGTGGCCGAGGGCTTCGGACCTGGA CCIGGGCCTAGGAAGCTGCACGAGCTGTCCTCTGCCCTGGAAATTCCTTACGGCCCT GGCCCAGGCTTCAAGACCCTGATCAAGCCCGCCACACTGTATGCCCACATTCAGGGC CCTGGACCAGGCACCATCCCCAACAGCGTGCAGATCAGCGTGGGCTACATGACCATC GGACCAGGGCCTGGCAATGGCTGGTTCTACGTGGAGGCCGTGATCGACAGGCAGACC GGCGGACCTGGCCCAGGGGTGCTGGACTTCGCCTTTACAGACCTGACAATTGTGTAC CGGGACGGCCCTGGGCCTGGCGCCAAGTTCGTGGCCGCCTGGACCCTGAAGGCCGCT GCCTGA

( ID SEC N° 124)

C.

AFTDLTI VYNSTWHWTGCNKKAAAKLLEKLLCI NAYQFAFKDLCVKMVMLM LVRFKN AALQDKI LDHYKAAFL LCFCVLLNSVYGTTLERNAAVTTRYPLLRNATLQE I VLHVN YYI TETG I WKVVFIYI PLFNQTEPDTSNYGAAELDPVDLLCYKAAALTDVS I ACVYN AARTEVYQFAFRN PYLH SR LVVFN I SFAG I VTKKVMDDSE IAYNAFYSRI RE LRFKA AAFIYI PLFV I KAVFTFPHAFPFNAFYSKVSEFRWKSLVFLLCFSVNASTAAALYWY RKATLYAH I QC LNAAHYTNWKFI FNAANTE LYN L L I NASYFGMSFI HFKLTNKGICD LNSVYGET LEKNVYVCAFAW L LNVYGTT L EK LK LSQMVOWAYKAAAYVVWDS I YYI N GTGCNGWFYGAAAVMCRHYKRNFLLCFSVC LNAVYQFAFKDLKAAKVSEFRWYRYKY TNWKFIYLNAALSSALE I PYKAAFLFTDLTIVNAATTPI I HLKNAAARQMNMSQWI K NTG I LTVTYNVFTFPNPFPFKAAAE IVLH LEPQN E LDPVGPGPG I RI !AWL LMGSFG I VGPGPGTGRC I ACWRRPRTETGPGPGWKH I RLECVLMYKARGPGPG LCI VYRDC I A YAACHGPGPGPEWI ERQTVLQHSFNGPGPGPI N I SKSKAHKAI ELGPGPGLRTLQQL FLSTLSFVGPGPGFHS I AGQYRGQCNTCGPGPGTTP I I HLKGDAN I LKGPGPGDWVM Al FGVNPTVAEGFGPGPGPRKLHELSSALE I PYGPGPGFKTL I KPATLYAH I QGPGP Gil PNSVQISVGYMT I GPGPG NGWFYVEAV I DRQTGGPGPGVLDFAFTD LT I VYRDG PGPGAKFVAAWTLKAAA

(ID SEC N° 156)

FIGURA 5 cont .1

D.

GCTTTCACCGACCTGACCATCGTGTACAACAGCACCTGGCACTGGACCGGCTGCAAC AAGAAAGCCGCTGCCAAGCTGCTGGAAAAGCTGCTGTGCATCAACGCCTATCAGTTT GCCTICAAGGACCTGTGCGTGAAGATGGTGATGCTGATGCTGGTGCGGTTCAAGAAT GCCGCTCTCCAGGACAAGATCCTGGACCACTACAAGGCCGCCTTTCTGCTGTGCTTC

TGCGTGCTGCTGAACAGCGTGTACGGCACCACCCTGGAACGGAACGCCGCCGTGACC ACCAGATACCCCCTGCTGCGGAATGCCACCCTCCAGGAAATCGTCCTGCACGTCAAT

TACTACATCACCGAGACCGGCATCTGGAAGGTGGTGTTCATCTACATCCCCCTGTTC AACCAGACCGAGCCCGACACCAGCAACTACGGAGCCGCCGAACTCGATCCCGTGGAC CTGCTGTGCTACAAAGCCGCTGCCCTGACCGACGTGAGCATCGCCTGCGTGTACAAC GCCGCCAGGACCGAGGTGTACCAGTTTGCCTTTCGGAACCCCTACCTGCACAGCAGA CTGGTGGTGTTTAACATCAGCTTCGCCGGCATCGTGACCAAGAAAGTGATGGACGAC AGCGAGATCGCCTACAACGCCTTCTACAGCCGGATCAGAGAGCTGAGGTTCAAAGCC GCTGCCITTATCTACATTCCTCTGTTCGTGATCAAGGCCGTGTICACCTTCCCCCAC GCCTTCCCTTTCAATGCCTICTACTCCAAGGTGTCCGAGTTCCGGTGGAAGAGCCTG GTGTTCCTGCTGTGTTTCAGCGTGAACGCCAGCACCGCCGCTGCCCTGTACTGGTAC AGGAAGGCCACCCTGTACGCCCATATCCAGTGCCTGAATGCCGCCCACTACACCAAC TGGAAGTTCATCTTCAATGCCGCCAACACCGAGCTGTACAACCTGCTGATCAACGCC AGCTACTTCGGCATGAGCTTCATCCACTTCAAGCTGACCAACAAGGGCATCTGCGAC CTGAACTCCGTGTACGGCGAGACACTGGAAAAGAACGTGTACGTGTGCGCCTTCGCC TGGCTGCTGAACGTGTATGGCACAACACTGGAAAAACTGAAGCTGTCCCAGATGGTG CAGTGGGCCTATAAAGCCGCCGCCTACGTGGTGTGGGACAGCATCTACTATATCAAC GGCACCGGCTGTAACGGCTGGTTTTACGGCGCCGCTGCCGTGATGTGCCGGCACTAC AAGCGGAATTTTCTGCTGTGTTTTTCCGTGTGCCTGAACGCCGTGTATCAGTTCGCC TTTAAGGATCTGAAGGCTGCCAAAGTGTCTGAGTTCAGATGGTACAGGTACAAGTAC ACAAATTGGAAGTTTATCTATCTGAACGCCGCCCTGAGCAGCGCCCTGGAAATCCCC TATAAGGCTGCCTTCCTGTTCACCGATCTGACTATTGTGAACGCCGCCACCACCCCC ATCATCCACCTGAAAAACGCCGCTGCCAGGCAGATGAACATGAGCCAGTGGATCAAG AACACCGGCATCCTGACCGTGACCTACAACGTGTTTACCTTTCCCAACCCTTTCCCC TTTAAAGCCGCTGCCGAGATCGTGCTGCACCTGGAACCCCAGAACGAGCTGGACCCT GTGGGCCCTGGCCCTGGCATCAGAATCCTCCAGGAACTGCTGATGGGCAGCTTCGGC ATCGTGGGCCCAGGCCCCGGAACCGGCCGGTGCATCGCCTGTTGGCGGAGGCCCCGG ACCGAGACAGGCCCTGGACCCGGCTGGAAGCACATCCGGCTGGAATGCGTGCTGATG TACAAGGCCAGGGGACCCGGCCCTGGCCTCTGTATCGTGTACCGCGACTGCATCGCC TACGCCGCCTGCCACGGCCCAGGACCTGGCCCCGAGTGGATCGAGCGGCAGACCGTG CTCCAGCATAGCTTCAACGGACCCGGACCAGGCCCCATCAACATCAGCAAGAGCAAG GCCCACAAGGCCATCGAGCTGGGCCCTGGGCCCGGACTGCGGACCCTCCAGCAGCTG TTCCTGAGCACCCTGAGCTTCGTGGGACCTGGGCCAGGCTTCCACAGCATCGCCGGC CAGTACCGGGGCCAGTGCAACACCTGCGGCCCAGGGCCAGGCACCACACCTATTATT CACCTGAAGGGCGACGCCAACATCCTGAAGGGGCCAGGACCCGGCGACTGGGTGATG GCCATCTTCGGCGTGAACCCCACCGTGGCCGAGGGCTTCGGACCTGGACCTGGGCCT AGGAAGCTGCACGAGCTGTCCTCTGCCCTGGAAATTCCTTACGGCCCTGGCCCAGGC TTCAAGACCCTGATCAAGCCCGCCACACTGTATGCCCACATTCAGGGCCCTGGACCA GGCACCATCCCCAACAGCGTGCAGATCAGCGTGGGCTACATGACCATCGGACCAGGG CCTGGCAATGGCTGGTTCTACGTGGAGGCCGTGATCGACAGGCAGACCGGCGGACCT GGCCCAGGGGTGCTGGACTTCGCCTTTACAGACCTGACAATTGTGTACCGGGACGGC CCTGGGCCTGGCGCCAAGTTCGTGGCCGCCTGGACCCTGAAGGCCGCTGCC

(ID SEC N° 157)

FIGURA 5 cont. 2 FIGURA 6

A. Secuencia de aminoacidos ICCG6138

MGMOVOIOSLFULLWVPGSRGFYSKVSEFRWKAARTEVY0FAFRNAAVTTRYPUR

NVFTFPNPFPFNYTNWKFIYLNASVYGETLEKGAAVMCRHYKRNAVYGTTLEKLKVV

FIYIPLFGAAKLLEKLLCINGTGCNGWFYNOTEPDTSNYNAAAPYLHSRLVVFGAAA

LTDVSIACVYNAHYTNWKFIFGAAFIYIPLFVIKAAAMVMLMLVRFKNAANTELYNL

LINFLFTDLTIVNFLLCFCVLLNAATTPIIHLKGAAKLTNKGICDLNALODKILDHY

KNTGILTVTYGAAAVMDDSEIAYNSTWHWTGCNKKAASYFGMSFIHFKLSSALEIPY

KLSOMVQWAYNSLVFLLCFSVNATLYAHIOCLNVFTFPHAFPFNAAARQMNMSOWIK

NATLQEIVLHVNAAFTDLTIVYNISFAGIVTKKYVVWDSIYYINYYITETGIWKAAA

FYSRIRELRFKVYQFAFKDLKAFLLCFSVCLNAAYQFAFKDLCVKSVYGTTLERNKV

SEFRWYRYKAAELDPVDLLCYKSTAAALYWYRKAAAVYVCAFAWLLEIVLHLEPONE

LDPVGPGPGIRILQELLMGSFGIVGPGPGTGRCIACWRRPRTETGPGPGWKHIRLEC

VLMYKARGPGPGLCIVYRDCIAYAACHGPGPGPEWIEROTVLQHSFNGPGPGPINIS

KSKAHKAIELGPGPGLRTLQOLFLSTLSFVGPGPGFHSIAGOYRGQCNTCGPGPGTT

PIIHLKGDANILKGPGPGDWVMAIFGVNPTVAEGFGPGPGPRKLHELSSALEIPYGP

GPGFKTLIKPATLYAHIOGPGPGTIPNSVOISVGYMTIGPGPGNGWFYVEAVIDROT

GGPGPGVLDFAFTDLTIVYRDGPGPGAKFVAAWTLKAAA

(ID SEC N° 125)

B. Secuencia de ADN ICCG6138

ATGGGCATGCAGGTGCAGATCCAGAGCCTGTTCCTGCTGCTGCTGTGGGTGCCCGGC AGCCGGGGCTTCTACAGCAAGGTGTCCGAGTTCCGGTGGAAGGCCGCCAGGACCGAG GTGTACCAGTTCGCCTTCCGGAACGCCGCCGTGACCACCAGATACCCCCTGCTGCGG AACGTGTTCACCTTCCCCAACCCCTTCCCTTTCAACTACACCAACTGGAAGTTCATC TACCTGAACGCCAGCGTGTACGGCGAGACCCTGGAAAAGGGAGCAGCCGTGATGTGC CGGCACTACAAGCGGAACGCCGTGTACGGCACCACACTGGAAAAGCTGAAGGTGGTG TTCATCTACATCCCCCTGTTCGGAGCCGCCAAGCTGCTGGAAAAACTGCTGTGCATC AACGGCACCGGCTGCAACGGCTGGTTCTACAACCAGACCGAGCCCGACACCAGCAAC TACAATGCTGCCGCCCCCTACCTGCACAGCAGACTGGTGGTGTTTGGGGCTGCCGCC CTGACCGACGTGAGCATCGCCTGCGTGTACAACGCCCACTACACAAATTGGAAATTC ATTTTTGGAGCCGCCTTCATCTATATTCCTCTGTTCGTGATCAAAGCCGCCGCTATG GTGATGCTGATGCTGGTGCGGTTCAAGAACGCCGCCAACACCGAGCTGTACAACCTG CTGATCAACTTCCTGTTCACCGACCTGACCATCGTGAACTITCTCCTGTGTTTCTGC GTGCTCCTGAATGCCGCCACAACCCCCATCATCCACCTGAAGGGAGCCGCCAAACTG ACCAACAAGGGCATCTGCGACCTGAATGCCCTCCAGGACAAGATCCTGGACCACTAC AAGAACACCGGCATCCTGACCGTGACCTATGGAGCCGCTGCCGTGATGGACGACAGC GAGATCGCCTACAACAGCACCTGGCACTGGACCGGCTGTAACAAGAAGGCCGCCTCC TACTTCGGCATGAGCTICATCCACTTCAAGCTGTCCAGCGCCCTGGAAATCCCCTAC AAGCTGTCCCAGATGGTGCAGTGGGCCTACAACTCCCTGGTGTTCCTGCTGTGTTTC AGCGTGAACGCAACCCTCTATGCCCACATCCAGTGCCTGAATGTGTTTACCTTCCCT CACGCCTTTCCCTTCAATGCCGCCGCCAGACAGATGAACATGAGCCAGTGGATCAAG AATGCCACCCTCCAGGAGATTGTCCTGCACGTCAATGCCGCCTTTACTGATCTGACT ATCGTGTACAACATCAGCTTCGCCGGCATCGTGACCAAGAAATACGTGGTGTGGGAC AGCATCTACTACATCAATTACTACATCACCGAGACCGGCATCTGGAAAGCTGCCGCC TTCTACAGCCGGATCAGGGAGCTGAGGTTCAAAGTGTATCAGTTTGCMCAAAGAC CTGAAAGCCTTCCTGCTGTGCTTTTCCGTGTGCCTGAACGCCGCCTACCAGTTTGCC TTTAAGGATCTGTGCGTGAAGAGCGTGTATGGCACAACCCTGGAACGGAACAAAGTG TCTGAGTTCCGCTGGTACAGGTATAAGGCCGCCGAACTCGATCCCGTGGATCTGCTG TGTTACAAGAGCACTGCCGCCGCACTGTACTGGTATAGGAAGGCTGCCGCCGTGTAC GTGTGCGCCTTCGCCTGGCTGCTGGAGATCGTGCTGCACCTGGAACCCCAGAACGAG CTGGACCCTGTGGGCCCTGGCCCTGGCATCAGAATCCTCCAGGAACTGCTGATGGGC AGCTTCGGCATCGTGGGCCCAGGCCCCGGAACCGGCCGGTGCATCGCCTGTTGGCGG AGGCCCCGGACCGAGACAGGCCCTGGACCCGGCTGGAAGCACATCCGGCTGGAATGC GTGCTGATGTACAAGGCCAGGGGACCCGGCCCTGGCCTCTGTATCGTGTACCGCGAC TGCATCGCCTACGCCGCCTGCCACGGCCCAGGACCTGGCCCCGAGTGGATCGAGCGG CAGACCGTGCTCCAGCATAGCTTCAACGGACCCGGACCAGGCCCCATCAACATCAGC AAGAGCAAGGCCCACAAGGCCATCGAGCTGGGCCCTGGGCCCGGACTGCGGACCCTC CAGCAGCTGTTCCTGAGCACCCTGAGCTTCGTGGGACCTGGGCCAGGCTTCCACAGC ATCGCCGGCCAGTACCGGGGCCAGTGCAACACCTGCGGCCCAGGGCCAGGCACCACA CCTATTATTCACCTGAAGGGCGACGCCAACATCCTGAAGGGGCCAGGACCCGGCGAC TGGGTGATGGCCATCTTCGGCGTGAACCCCACCGTGGCCGAGGGCTTCGGACCTGGA CCTGGGCCTAGGAAGCTGCACGAGCTGTCCTCTGCCCTGGAAATTCCTTACGGCCCT GGCCCAGGCTTCAAGACCCTGATCAAGCCCGCCACACTGTATGCCCACATTCAGGGC CCTGGACCAGGCACCATCCCCAACAGCGTGCAGATCAGCGTGGGCTACATGACCATC GGACCAGGGCCTGGCAATGGCTGGTTCTACGTGGAGGCCGTGATCGACAGGCAGACC GGCGGACCTGGCCCAGGGGTGCTGGACTTCGCCTTTACAGACCTGACAATTGTGTAC CGGGACGGCCCTGGGCCTGGCGCCAAGTTCGTGGCCGCCTGGACCCTGAAGGCCGCT GCCTGA

(ID SEC N° 126)

C.

FYSKVSE FRWKAARTEVYQFAFRNAAVTTRYPLLRNVFTFPNPFPFNYTNWKFI YLN ASVYGETLEKGAAVMCRHYKRNAVYGTTLEKLKVVFIYI PLFGAAKLLEKL LC I NGT GCNGWFYNQTEPDTSNYNAAAPYLHSRLVVFGAAALTDVSI ACVYNAHYTNWKFI FG AAFIYI PLFVIKAAAMVM LM LVRFKNAANTELYNLL I NFLFTDLT I VNFLLCFCVLL NAATTP I I HLKGAAKLTNKG I CD LNALQDKI LDHYKNTG I LTVTYGAAAVMDDSE IA YNSTWHWTGCNKKAASYFGMSFI HFKLSSAL E I PYKLSQMVQWAYNSLVFL LC FSVN AT LYAH I QC LNVFTFPHAFP FNAAAROM N MSQWI KNAT LQE IVLHVNAAFTD LT I VY N I SFAG I VTKKYVVWDSI YY I NYYITETGIWKAAAFYSRI RELRFKVYQFAFKDLKA FLLCFSVCLNAAYQFAFKDLCVKSVYGTTLERNKVSEFRWYRYKAAELDPVDLLCYK STAAALYWYRKAAAVYVCAFAWLLE IV LH LE PQN E LDPVGPGPG I RI LQELLMGSFG IVGPGPGTGRC I ACWRRPRT ETGPGPGWKH I RLECVLMYKARGPGPG LC I VYRDC I A YAACHGPGPGPEWI ERQTVLQHSFNGPGPGP I NI SKSKAHKAI ELGPGPGLRTLQQL FLST LSFVGPGPGFHSIAGQYRGQCNTCGPGPGTTP I IN LKGDAN I LKGPGPGDWVM AI FGVNPTVAEGFGPGPGPRKLHELSSALEI PYGPGPGFKTLI KPATLYAH I QGPGP GTI PNSVQISVGYMTIGPGPGNGWFYVEAVI DRQTGGPGPGVLDFAFTDLTIVYRDG PGPGAKFVAAWTLKAAA

(ID SEC N° 158)

FIGURA 6 cont

FIGURA 7

A. Secuencia de aminoacidos ICCG6149

MGMQVQIQSLFLL LLWPGSRGKSLFGMSLMKNSTAAALYWYKKAACYSLYGTTFKA AAVAWDSVYYMKSTDLRDH I DYN I SDYRHYCYKAAQWPAYN I SKNGYNT FYI EFKL QDKI I DHYKAAC LYLH I QS LNAAAAT LQDIVLHGTVYVFCFLLNAI LYAH I QC LNAA LYN LLI RCFKAAFVYI PLFLI NTVSATQLVKNGTGCNGWFYNAATKYPLLKNVYVFC FL LPMNATLHDI I LECVKAAALYGVSFSELKQVDYYGLYYGAYYMTDAGTWNAAPYA VCDKCFKQGAMLAVFKKAAAVVLLLVRYKNAAASYFGMSFI HFKAAKLLSKLLCVNA AAATMCRHYKRNAAASTVSVGTAKNAA LSOMVQWAYKLINTG LYNVNAAATCVSHRG LYNAAKSAI VT LTYKAAADSVYGDT LERNMYVCCHVPLNAARFHN I RGRFKAAFVVY RDS I PKNAS LODI E I TCVKAVYDFAFRDLC I KYMLDLQPETVNAAAGTLG I VCPVNS VI CFVNSKNATL EKLTNTGLYNAGLYYVH EG I RTYFVQGPGPGFLNTVAI PDSVQI L VG PGPGQRFHNI RGRWTG RCMGPGPGTNTG LYN LLI RCLRCQGPGPG I EFITFLGAL KSFLKGPGPGPEWI QRQTVLQHSFNGPGPG L FVVYRDS I PHAACHKGPGPGI RILED LLMGTLGI VGPGPGLDLQPETTDLYCYEQGPGPGLQAI ELQLT LET IYNGPGPGFQQ LFLNTLSFVCPWGPGPGWKHMRLECA I YYKARGPGPGLCTE LQTTI HDI I LEGPGPG

FKTL I QPFI LYAH I QGPGPGLYWYKTGI SN I SEVYGPGPG EVFEFAFKDLFVVYRGP GPGHKAI ELOMALOGLAQGPGPGAKFVAAWTLKAAA

( ID SEC N° 127)

B. Secuencia de ADN ICCG6149

ATGGGCATGCAGGTGCAGATCCAGAGCCTGTTCCTGCTGCTGCTGTGGGTGCCCGGC AGCCGGGGCAAGAGCCTUTTGGCATGAGCCTGATGAAGAACAGCACCGCCGCTGCC CTCTATTGGTACAAAAAGGCCGCCTGCTACAGCCTGTACGGCACCACCTTCAAGGCT GCTGCCGTGGCCTGGGACAGCGTGTACTACATGAAGAGCACCGACCTGCGGGACCAC ATCGACTACAACATCAGCGACTACCGGCACTACTGCTACAAGGCCGCCCAGGTGGTG CCCGCCTACAACATCTCCAAGAACGGCTACAACACCTTCTACATCGAGTTCAAGCTC CAGGACAAGATCATCGACCACTACAAAGCCGCCTGCCTGTACCTGCACATCCAGAGT CTGAACGCAGCCGCTGCAACCCTCCAGGACATCGTGCTGCACGGCACCGTGTACGTG TTCTGCTTCCTGCTGAACGCCATCCTGTACGCCCACATCCAGTGTCTGAATGCCGCC CTGTACAACCTGCTGATCCGGTGCTTTAAGGCCGCCTICGTGTACATCCCCCTGTTT CTGATCAACACCGTGAGCGCCACCCAGCTGGTGAAGAATGGCACCGGCTGCAACGGC TGGTTCTACAATGCCGCCACCAAGTACCCCCTGCTGAAGAACGTGTATGTGTTTTGT TTTCTGCTGCCCATGAACGCCACACTGCACGACATTATCCTGGAATGCGTCAAGGCC GCTGCCCTGTATGGCGTGAGCTTCAGCGAGCTGAAGCAGGTGGACTACTACGGCCTG TACTACGGCGCCTACTACATGACCGACGCCGGCACCTGGAATGCCGCCCCTTACGCC GTGTGCGACAAGTGCTTCAAGCAGGGCGCCATGCTGGCCGTGTTCAAGAAAGCCGCT GCCGTGGTGCTGCTGCTGGTGCGGTATAAGAATGCCGCCGCCAGCTACTTCGGCATG AGCTTCATCCACTTTAAAGCCGCCAAGCTGCTGTCTAAGCTGCTGTGCGTGAATGCC GCTGCTGCCACAATGTGCCGGCACTACAAGAGAAATGCCGCTGCCAGCACCGTGAGC GTGGGCACCGCCAAGAACGCCGCCCTGAGCCAGATGGTGCAGTGGGCCTACAAGCTG ACCAACACCGGCCTGTACAACGTGAACGCCGCTGCCACCTGCGTGAGCCACCGGGGC CTGTATAACGCCGCCAAGAGCGCCATCGTGACCCTGACCTATAAGGCCGCTGCCGAC AGCGTGTACGGCGACACCCTGGAACGGAACATGTACGTGTGCTGCCACGTGCCCCTG AATGCCGCCAGGITCCACAACATCCGGGGCAGGTTCAAAGCCGCCTTIGTGGTGTAC CGGGACAGCATCCCCAAGAATGCCAGCCTCCAGGATATTGAGATCACCTGTGTGAAG GCCGTGTACGACTTCGCCTICCGGGACCTGTGCATCAAGTACATGCTGGACCTCCAG CCCGAGACAGTGAACGCCGCCGCTGGCACACTGGGCATCGTGTGCCCCGTGAACAGC GTGATCTGCTICGTGAACAGCAAAAACGCCACCCIGGAAAAGCTGACAAATACAGGG CTGTACAATGCCGGCCTGTATTACGTGCACGAGGGCATCCGGACCTACTTCGTGCAG GGCCCAGGGCCAGGCTTCCTGAACACCGTGGCCATCCCCGACTCCGTGCAGATCCTG GTCGGCCCAGGACCAGGGCAGCGGTTCCACAATATCAGAGGCCGGTGGACCGGCAGA TGCATGGGCCCAGGACCTGGCACAAATACCGGACTGTATAATCTGCTGATTCGCTGC CTGCGGTGCCAGGGTCCAGGACCAGGCATCGAGTTTATCACCTTTCTGGGCGCCCTG AAGAGCTTCCTGAAAGGACCTGGACCAGGACCCGAGTGGATTCAGCGGCAGACCGTG CTCCAGCACAGCTTCAACGGACCCGGACCCGGCCTGTTCGTGGTGTACAGAGACTCC ATCCCCCACGCCGCCTGTCACAAGGGACCTGGACCAGGCATCAGGACCCTGGAGGAC CTGCTGATGGGCACCCTGGGCATTGIGGGGCCIGGACCTGGACTGGATCTCCAGCCT GAAACCACCGACCTGTACTGCTACGAGCAGGGGCCAGGACCTGGGCTCCAGGCTATC GAACTCCAGCTGACCCTGGAAACCATCTACAATGGCCCCGGACCAGGCTTCCAGCAG CTGTTCCTGAATACCCTGAGCTTCGTGTGCCCTTGGGGACCAGGGCCCGGATGGAAG CACATGCGGCTGGAATGCGCCATCTACTACAAGGCCAGAGGCCCAGGACCCGGACTG TGCACCGAACTCCAGACCACCATCCACGACATCATTCTGGAAGGACCAGGGCCAGGC TTTAAGACCCTGATCCAGCCCTTCATTCTGTATGCCCACATTCAGGGACCTGGGCCT GGCCTGTATTGGTATAAGACCGGCATCAGCAACATCTCCGAGGTGTACGGGCCTGGA CCAGGCGAGGTGITCGAGTTCGCCTICAAGGATCTGTTTGIGGTGTATAGAGGCCCC GGACCTGGCCACAAGGCCATTGAACTCCAGATGGCCCTCCAGGGGCTGGCCCAGGGA CCAGGCCCTGGCGCCAAGTTCGTGGCCGCCTGGACCCTGAAAGCCGCCGCCTGA

(ID SEC N° 128)

C.

KS L FGMS LMKNSTAAALYWYKKAACYSLYGTTFKAAAVAWDSVYYMKSTD LRDH I DY N I SDYRHYCYKAAQVVPAYN I SKNGYNTFYI EFKLQDKI I DHYKAACLYLH I QS LNA AAATLQD I VLHGTVYVFCFLLNAI LYAH I QCLNAALYNLL I RC FKAAFVY I PLFL I N TVSATQLVKNGTGCNGWFYNAATKYP LLKNVYVFC FL LPM NAT LHDI I LECVKAAAL YGVSFSE LKQVDYYG LYYGAYYMTDAGTWNAAPYAVCDKCFKQGAM LAVFKKAAAVV LLLVRYKNAAASYFGMSFI HFKAAKLLSKLLCVNAAAATMCRHYKRNAAASTVSVGT AKNAALSQMVQWAYKLTNTGLYNVNAAATCVSHRG LYNAAKSA I VTLTYKAAADSVY GDT LERNMYVCCHVPLNAARFH N I RGRFKAAFVVYRDSI PKNASLQD I E I TCVKAVY DFAFRD LC I KYM LDLQPETVNAAAGT LG I VCPVNSV I C FVNSKNATL EKLTNTG LYN AG LYYVH EG I RTYFVQG PG PG FLNTVAI PDSVQ I LVGPGPGQRFHN I RGRWTGRCMG PGPGTNTGLYN LLI RCLRCQGPGPG I EFITFLGALKSFLKGPGPGPEWIQRQTVLQH SFNGPGPGLFVVYRDSI PHAACHKGPGPG I RTLEDL LMGTLGIVGPGPGLDLQPETT DLYCYEQGPGPGLQA I E LQLT LET I YNGPGPGFQQLFLNTLSFVCPWGPGPGWKH MR

LECAIYYKARGPGPGLCTE LOTT' HD I I LEGPGPGFKTLIQPFI LYAH I QGPGPG LY WYKTG I SN I SEVYGPGPGEVFEFAFKDLFVVYRGPGPG HKA I ELQMALQGLAQGPGP GAKFVAAWTLKAAA

( ID SEC N° 160)

FIGURA 7 cont .1

D.

AAGAGCCTGTTTGGCATGAGCCTGATGAAGAACAGCACCGCCGCTGCCCTCTATTGG TACAAAAAGGCCGCCTGCTACAGCCTGTACGGCACCACCTTCAAGGCTGCTGCCGTG GCCTGGGACAGCGTGTACTACATGAAGAGCACCGACCTGCGGGACCACATCGACTAC AACATCAGCGACTACCGGCACTACTGCTACAAGGCCGCCCAGGTGGTGCCCGCCTAC AACATCTCCAAGAACGGCTACAACACCTTCTACATCGAGTTCAAGCTCCAGGACAAG ATCATCGACCACTACAAAGCCGCCTGCCTGTACCTGCACATCCAGAGTCTGAACGCA GCCGCTGCAACCCTCCAGGACATCGTGCTGCACGGCACCGTGTACGTGTTCTGCTTC CTGCTGAACGCCATCCTGTACGCCCACATCCAGTGTCTGAATGCCGCCCTGTACAAC CTGCTGATCCGGTGCTTTAAGGCCGCCTTCGTGTACATCCCCCTGTTTCTGATCAAC ACCGTGAGCGCCACCCAGCTGGTGAAGAATGGCACCGGCTGCAACGGCTGGTTCTAC AATGCCGCCACCAAGTACCCCCTGCTGAAGAACGTGTATGTGTTTTGTTTTCTGCTG CCCATGAACGCCACACTGCACGACATTATCCTGGAATGCGTCAAGGCCGCTGCCCTG TATGGCGTGAGCTTCAGCGAGCTGAAGCAGGTGGACTACTACGGCCTGTACTACGGC GCCTACTACATGACCGACGCCGGCACCTGGAATGCCGCCCCTTACGCCGTGTGCGAC AAGTGCTTCAAGCAGGGCGCCATGCTGGCCGTGTTCAAGAAAGCCGCTGCCGTGGTG CTGCTGCTGGTGCGGTATAAGAATGCCGCCGCCAGCTACTTCGGCATGAGCTTCATC CACTTTAAAGCCGCCAAGCTGCTGTCTAAGCTGCTGTGCGTGAATGCCGCTGCTGCC ACAATGTGCCGGCACTACAAGAGAAATGC CGCTGCCAGCACCGTGAGCGTGGGCACC GCCAAGAACGCCGCCCTGAGCCAGATGGTGCAGTGGGCCTACAAGCTGACCAACACC GGCCTGTACAACGTGAACGCCGCTGCCACCTGCGTGAGCCACCGGGGCCTGTATAAC GCCGCCAAGAGCGCCATCGTGACCCTGACCTATAAGGCCGCTGCCGACAGCGTGTAC GGCGACACCCTGGAACGGAACATGTACGTGTGCTGCCACGTGCCCCTGAATGCCGCC AGGTTCCACAACATCCGGGGCAGGTTCAAAGCCGCCTTTGTGGTGTACCGGGACAGC ATCCCCAAGAATGCCAGCCTCCAGGATATTGAGATCACCTGTGTGAAGGCCGTGTAC GACTTCGCCTTCCGGGACCTGTGCATCAAGTACATGCTGGACCTCCAGCCCGAGACA GTGAACGCCGCCGCTGGCACACTGGGCATCGTGTGCCCCGTGAACAGCGTGATCTGC TTCGTGAACAGCAAAAACGCCACCCTGGAAAAGCTGACAAATACAGGGCTGTACAAT GCCGGCCTGTATTACGTGCACGAGGGCATCCGGACCTACTTCGTGCAGGGCCCAGGG CCAGGCTTCCTGAACACCGTGGCCATCCCCGACTCCGTGCAGATCCTGGTCGGCCCA GGACCAGGGCAGCGGTTCCACAATATCAGAGGCCGGTGGACCGGCAGATGCATGGGC CCAGGACCTGGCACAAATACCGGACTGTATAATCTGCTGATTCGCTGCCTGCGGTGC CAGGGTCCAGGACCAGGCATCGAGTTTATCACCTTTCTGGGCGCCCTGAAGAGCTTC CTGAAAGGACCTGGACCAGGACCCGAGTGGATTCAGCGGCAGACCGTGCTCCAGCAC AGCTTCAACGGACCCGGACCCGGCCTGTTCGTGGTGTACAGAGACTCCATCCCCCAC GCCGCCTGTCACAAGGGACCTGGACCAGGCATCAGGACCCTGGAGGACCTGCTGATG GGCACCCTGGGCATTGTGGGGCCTGGACCTGGACTGGATCTCCAGCCTGAAACCACC GACCTGTACTGCTACGAGCAGGGGCCAGGACCTGGGCTCCAGGCTATCGAACTCCAG CTGACCCTGGAAACCATCTACAATGGCCCCGGACCAGGCTTCCAGCAGCTGTTCCTG AATACCCTGAGCTTCGTGTGCCCTTGGGGACCAGGGCCCGGATGGAAGCACATGCGG CTGGAATGCGCCATCTACTACAAGGCCAGAGGCCCAGGACCCGGACTGTGCACCGAA CTCCAGACCACCATCCACGACATCATTCTGGAAGGACCAGGGCCAGGCTTTAAGACC CTGATCCAGCCCTTCATTCTGTATGCCCACATTCAGGGACCTGGGCCTGGCCTGTAT TGGTATAAGACCGGCATCAGCAACATCTCCGAGGTGTACGGGCCTGGACCAGGCGAG GTGTTCGAGTTCGCCTTC AAGGATCTGTTTGTGGTGTATAGAGGCCCCGGACCTGGC CACAAGGCCATTGAACTCCAGATGGCCCTCCAGGGGCTGGCCCAGGGACCAGGCCCT GGCGCCAAGTTCGTGGCCGCCTGGACCCTGAAAGCCGCCGCC

(ID SEC N° 161)

FIGURA 7 cont. 2

FIGURA 8

A. Secuencia de aminoacidos ICCG6150

MGMQVQI QS LF L L L LWPGSRGATCVSHRG LYNAASTDLRDH I DYNAAAATMCRHYK RNA I LYAHIQC LNAAAGTLG I VCPVNAAACYSLYGTTFKAAADSVYGDT L ERNQVVP AYN I SKNAA LYN L L I RC FKAAFVYI P L FL I NYYMTDAGTWGAVVLL LVRYKNAA I SD YRHYCYKAATVSATQLVKKASTAAALYWYKKAAFVVYRDSI PKNASYFGMSFIHFKA AYM LD LQPETVNAAVYD FA FRD LC I KAALQDK I I DHYKAAT LHD I I LECVKKLTNTG LYNVGAAASVI CFVNSKGAAAMYVCC HVPL NASLQD I E I TCVKC LY LH I QSLNAATK YP L LKNVYVFC F L LPMNAKQGAMLAVFKKAALSQMVQWAYKAAPYAVCDKCFKAATV YVFCFLLNAAAAT LODI VLHGAKSLFGMSLMKNGTGCNGWFYNARFHN I RGRFKAAK LLSKLLCVNAAASTVSVGTAKNVAWDSVYYMKAAAGYNTFYI EFKAAALYGVSFSEL KQVDYYG LYYNAAKSAI VT LTYKAAAT LEK LTNTG LYNAGLYYVH EG I RTYFVQGPG PG FLNTVAI PDSVQI LVGPGPGQRFHN I RGRWTGRCMGPGPGTNTG LYN L L I RC LRC QGPGPG I EFI TFLGA LKSF LKGPGPGPEWI QRQTVLQHSFNGPGPGLFVVYRDSI PH AACHKGPGPGI RTLEDLLMGTLG I VGPGPG LDLOPETTDLYCYEQGPGPGLQAI ELQ LTLETIYNGPGPGFQQLFLNTLSFVCPWGPGPGWKHMRLECAIYYKARGPGPGLCTE LOTT I HD I I LEGPGPGFKT L I QPF I LYAH I QGPGPG LYWYKTG I SN I SEVYGPG PG E VFEFAFKDLFVVYRGPG PGH KAI ELQMALOGLAQGPGPGAKFVAAWILKAAA

(ID SEC N° 129)

B. Secuencia de ADN ICCG6150

ATGGGCATGCAGGTGCAGATCCAGAGCCTGTTCCTGCTGCTGCTGTGGGTGCCCGGC AGCAGAGGCGCCACCTGCGTGAGCCACAGGGGCCTCTACAACGCCGCCAGCACCGAC CTCCGGGACCACATCGACTACAATGCTGCTGCCGCTACAATGTGCCGGCACTACAAG CGGAACGCCATCCTGTACGCCCACATCCAGTGCCTGAATGCTGCCGCTGGCACACTG GGCATCGTGTGCCCCGTGAATGCCGCCGCCTGCTACAGCCTGTACGGCACCACCTTC AAGGCCGCTGCCGACTCCGTGTACGGCGACACCCTGGAACGGAACCAGGTGGTGCCC GCCTACAACATCTCTAAGAATGCCGCTCTGTACAACCTGCTGATCCGGTGCTTTAAG GCTGCCTTCGTGTACATCCCCCTOTTCTGATCAACTACTACATGACCGACGCCGGC ACATGGGGAGCCGTGGTGCTGCTGCTGGTGCGGTACAAGAATGCCGCCATCAGCGAC TACCGGCACTACTGCTACAAGGCCGCCACCGTCAGCGCCACCCAGCTGGTGAAGAAG GCCAGCACAGCCGCCGCTCTCTATTGGTATAAAAAAGCCGCCITTGTGGTGTACCGG GACAGCATCCCCAAGAACGCCAGCTACTTCGGCATGAGCTTCATCCACTTCAAAGCC GCCTACATGCTGGACCTCCAGCCCGAGACCGTGAACGCTGCCGTGTACGACTTCGCC TTCCGGGACCTGTGCATTAAAGCCGCACTCCAGGACAAGATCATCGACCA1TATAAA GCAGCCACCCTGCATGATATTATTCTGGAATGCGTGAAGAAGCTGACCAACACCGGC CTCTATAACGTGGGAGCCGCCGCCTCTGTGATCTGCTTCGTGAACAGCAAGGGGGCT GCCGCCATGTATGTGTGCTGCCACGTGCCCCTGAACGCCTCTCTCCAGGATATTGAG ATCACCTGTGTGAAGTGCCTGTACCTGCACATTCAGTCTCTGAATGCCGCCACCAAG TACCCCCTGCTGAAGAACGTGTATGTCTTTTGCTTCCTGCTGCCCATGAACGCCAAG CAGGGCGCCATGCTGGCCGTGTTCAAAAAGGCCGCCCTGAGCCAGATGGTGCAGIGG GCCTACAAAGCCGCCCCTTACGCCGTGTGCGACAAGTGTTTTAAGGCCGCCACAGTG TACGTGTTTTGTTTTCTGCTGAATGCCGCTGCCGCCACCCTCCAGGACATCGTGCTG CACGGCGCCAAGTCCCTGTTCGGCATGTCCCTGATGAAGAATGGCACCGGCTGCAAC GGCTGGTTCTACAACGCCCGGTTCCACAACATCCGGGGCAGGTTTAAAGCCGCCAAG

CTGCTGTCTAAGCTGCTGIGTGTGAACGCCGCCGCTTCCACCGTGAGCGTGGGCACC GCCAAGAACGTGGCCTGGGACAGCGTGTACTACATGAAAGCAGCAGCCGGGTACAAC ACCTTCTACATCGAGTTTAAAGCTGCCGCCCTGTACGGCGTGAGCTTCAGCGAGCTG AAGCAGGTGGACTACTACGGCCTGTACTATAACGCCGCCAAGAGCGCCATCGTGACC CTGACCTATAAAGCCGCCGCCACACTGGAAAAGCTGACCAATACAGGGCTGTACAAT GCCGGCCTGTATTACGTGCACGAGGGCATCCGGACCTACTTCGTGCAGGGCCCAGGG CCAGGCTTCCTGAACACCGTGGCCATCCCCGACTCCGTGCAGATCCTGGICGGCCCA GGACCAGGGCAGCGGTTCCACAATATCAGAGGCCGGTGGACCGGCAGATGCATGGGC CCAGGACCTGGCACAAATACCGGACTGTATAATCTGCTGATTCGCTGCCTGCGGTGC CAGGGTCCAGGACCAGGCATCGAGTTTATCACCTTTCTGGGCGCCCTGAAGAGCTTC CTGAAAGGACCTGGACCAGGACCCGAGTGGATTCAGCGGCAGACCGTGCTCCAGCAC AGCTTCAACGGACCCGGACCCGGCCTGTTCGTGGTGTACAGAGACTCCATCCCCCAC GCCGCCIGTCACAAGGGACCTGGACCAGGCATCAGGACCCTGGAGGACCTGCTGATG GGCACCCTGGGCATTGTGGGGCCTGGACCTGGACTGGATCTCCAGCCTGAAACCACC GACCTGTACTGCTACGAGCAGGGGCCAGGACCTGGGCTCCAGGCTATCGAACTCCAG CTGACCCTGGAAACCATCTACAATGGCCCCGGACCAGGCTTCCAGCAGCTGITCCTG AATACCCTGAGCTTCGTGTGCCCTTGGGGACCAGGGCCCGGATGGAAGCACATGCGG CTGGAATGCGCCATCTACTACAAGGCCAGAGGCCCAGGACCCGGACTGTGCACCGAA CTCCAGACCACCATCCACGACATCATTCTGGAAGGACCAGGGCCAGGCTTTAAGACC CTGATCCAGCCCTICATTCTGTATGCCCACATTCAGGGACCTGGGCCTGGCCTGTAT TGGTATAAGACCGGCATCAGCAACATCTCCGAGGTGTACGGGCCTGGACCAGGCGAG GTGTTCGAGTTCGCCTTCAAGGATCTGTTTGTGGTGTATAGAGGCCCCGGACCTGGC CACAAGGCCATTGAACTCCAGATGGCCCTCCAGGGGCTGGCCCAGGGACCAGGCCCT GGCGCCAAGTTCGTGGCCGCCTGGACCCTGAAAGCCGCCGCCTGA

(ID SEC N° 130)

C.

ATCVSHRGLYNAASTDLRDH I DYNAAAATMCRHYKRNA I LYAH I QC LNAAAGT LG I V CPVNAAACYS LYGTT FKAAADSVYGDTLERNQVVPAYN I SKNAA LYN L L I RCFKAAF VYI PLFL I NYYMTDAGTWGAVVLLLVRYKNAA I SDYRHYCYKAATVSATQLVKKAST AAA LYWYKKAAFVVYRDS I PKNASYFGMSFI HFKAAYMLDLQPETVNAAVYDFAFRD LC I KAA LQDK I I DHYKAATLHDI I LECVKKLTNTGLYNVGAAASVICFVNSKGAAAM YVCCHVP LNAS LQD I E I TCVKC LY LH IQSLNAATKYPLLKNVYVFCFL LP M NAKQGA MLAVFKKAALSQMVQWAYKAAPYAVCDKCFKAATVYVFCFLLNAAAATLODIVLHGA KS LFG MSLMKNGTGCNGWFYNARFHN I RGRFKAAKLLSKL LCVNAAASTVSVGTAKN VAWDSVYYMKAAAGYNTFYI EFKAAALYGVSFSE LKQVDYYG LYYNAAKSAI VT LTY KAAATLEKLTNTGLYNAGLYYVHEG I RTYFVQGPGPG FL N TVA I PDSVQI LVGPGPG QRFHN I RGRWTGRCMGPGPGTNTGLYN L L I RCLRCQGPGPGI EFITFLGALKSFLKG PGPGPEWIQRQTVLQHSFNGPGPGLFVVYRDSI PHAACHKGPGPGI RTLEDLLMGTL GI VGPGPGLDLQP ETT DLYCYEQGPGPGLQAI E LQLT LET I YNGPGPGFQQLFLNTL SFVCPWGPGPGWKHMRLECAI YYKARGPGPGLCTE LQTT I HD I I LEGPGPGFKTLIQ PFI LYAH I QGPGPG LYWYKTGI SN I SEVYGPGPG EVFEFAFKD LFVVYRGPGPGHKA

I E LQMALQG LAQGPGPGAK FVAAWT LKAAA

(ID SEC N° 162)

FIGURA 8 cont .1

D.

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(ID SEC N° 163) FIGURA 8 cont .2