COMPUESTOS MACROCÍCLICOS DE TIPO ESCORPIANDO Y SU USO COMO ANTIPARASITARIOS.

Compuestos macrocíclicos de tipo escorpiando y su uso como antiparasitarios.

La presente invención hace referencia a compuestos macrocíclicos de tipo escorpiando, los cuales adquieren dicha nomenclatura debido a la particular forma de su estructura química formada por un cuerpo macrocíclico y un brazo colgante donde pueden sustituirse diferentes radicales. La presente invención además comprende el uso de dichos compuestos como medicamentos, particularmente en el tratamiento de enfermedades causadas por parásitos, preferentemente por los parásitos Trypanosoma cruzi o Leishmania spp, como por ejemplo la enfermedad de Chagas o la Leishmaniasis.

COMPUESTOS MACROCÍCLICOS DE TIPO ESCORPIANDO Y SU USO COMO ANTIPARASITARIOS

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención hace referencia a compuestos macrocíclicos de tipo escorpiando, los cuales adquieren dicha nomenclatura debido a su particular estructura química formada por un cuerpo macrocíclico y un brazo colgante donde pueden sustituirse diferentes radicales. La presente invención además comprende el uso de dichos compuestos como medicamentos, particularmente en el tratamiento de enfermedades causadas por parásitos, preferentemente por los parásitos Tr y panosoma cruzi o Leishmania spp., como son la enfermedad de Chagas o la Leishmaniasis.

ESTADO DE LA TÉCNICA

El parasitismo es la asociación biológica en la que un organismo (“el parásito”) vive sobre (ectoparásito) o dentro (endoparásito) del cuerpo de otro organismo (“hospedador” o “huésped”) del que obtiene sus nutrientes. Así, el parasitismo es un proceso por el cual una especie mejora su capacidad de supervivencia utilizando como hospedador a individuos de otras especies para que cubran sus necesidades básicas y vitales. El resultado de dicha asociación es principalmente beneficiosa para el parásito lo que se traduce en la mejora de su aptitud reproductiva (en inglés reproductive fitness) y, generalmente, va en detrimento de la aptitud reproductiva del hospedador.

Tal y como se vislumbra más arriba, los parásitos pueden clasificarse en diferentes grupos en función de su localización en el hospedador y de la influencia que ejercen sobre el mismo. Así, los parásitos que viven dentro del hospedador se llaman endoparásitos y, aquéllos que viven fuera, reciben el nombre de ectoparásitos. Por su parte, lo parásitos parasitoides se caracterizan por su capacidad de causar la muerte del organismo hospedador.

Se ha demostrado que la supervivencia del parásito está estrechamente vinculada a la capacidad de su enzima superóxido dismutasa (FeSOD) de evadir el daño originado por los radicales tóxicos del hospedador [S. Ghosh. S. Goswami, S. Adhya, Biochem.

J. 2003, 369, 447]. Así, la FeSOD del parásito desempeña un papel relevante como parte de la defensa antioxidante en los parásitos que desarrollan enfermedades como por ejemplo la enfermedad de Chagas (Tr y panosoma cruzi) o la Leishmaniasis (Leishmania spp.) [N. Le Trang, S. R. Meshnick, K. Kitchener, J. W. Eaton, J. Biol. Chem., 1983, 258, 125].

Concretamente, la Leishmaniasis es una enfermedad causada por diferentes especies de protozoos del género Leishmania. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad van desde úlceras cutáneas que cicatrizan espontáneamente, hasta formas fatales en las cuales se presenta inflamación severa del hígado y del bazo. La enfermedad por su naturaleza zoonótica, afecta tanto a perros como humanos. Sin embargo, animales silvestres como zarigüeyas, coatíes y jurumíes entre otros, son portadores asintomáticos del parásito, por lo que son considerados como animales reservorios. La forma cutánea de la enfermedad (Leishmaniasis cutánea) en humanos se caracteriza por la aparición de úlceras cutáneas indoloras en la zona de la picadura las cuales se pueden curar espontáneamente o permanecer de manera crónica durante años. La Leishmaniasis visceral es la forma clínica que se cobra más vidas mundialmente. Esta presentación puede ser fatal si no se trata a tiempo. Se caracteriza por la inflamación del hígado y del bazo, acompañada por distensión abdominal severa, pérdida de condición corporal, desnutrición y anemia.

El tratamiento actual de la Leishmaniasis se basa en la aplicación intramuscular de fármacos basados en antimonio como el antimoniato de meglumina (Glucantime®) durante un plazo de 20 a 30 días. Sin embargo, tal y como se demuestra en los ejemplos de la presente invención, estos fármacos muestran una toxicidad elevada y no han demostrado ser efectivos en la etapa crónica de la enfermedad.

Los especímenes de Leishmania muestran dos morfologías durante su ciclo vital: Por su parte la enfermedad de Chagas es una enfermedad parasitaria tropical, generalmente crónica, causada por Tr y panosoma cruzi. El reservorio natural lo constituyen los armadillos, marsupiales, roedores, murciélagos y primates silvestres, además de ciertos animales domésticos como perros, gatos, incluso ratas y las cobayas. Es transmitida al hombre comúnmente por triatominos hematófagos, como el Triatoma infestans, el cual transmite el parásito cuando defeca sobre la picadura que él mismo ha realizado para alimentarse. También puede transmitirse por transfusión de sangre contaminada, por la ingesta de alimentos contaminados por el parásito o verticalmente de la madre infectada al feto. El insecto que transmite esta enfermedad puede infectarse si pica a una persona que tenga la infección, y así adquirir la capacidad de seguir propagando este parásito.

! Promastigote: forma alargada con flagelo anterior. Está presente en el

intestino y glándulas salivales del invertebrado (vector) .

! Amastigote: forma esférica y con un flagelo muy corto, que no sobresale de la

bolsa flagelar, de modo que sólo es apreciable en el microscopio electrónico.

Se reproduce dentro de macrófagos y células del sistema retículoendotelial del

hospedador vertebrado. Las infecciones se producen en la piel (cutáneas) , piel

y mucosas (mucocutáneas) o en los órganos (viscerales) .

Se estima que son infectadas por la enfermedad de Chagas entre 15 y 17 millones de personas cada año, de las cuales mueren unas 50.000. La etapa aguda infantil se caracteriza por fiebre, linfadenopatía, aumento del tamaño de hígado y bazo y, en ocasiones, miocarditis o meningoencefalitis con pronóstico grave. En la etapa crónica, a la cual llegan entre el 30% y el 40% de todos los pacientes chagásicos, suele haber cardiomiopatía difusa grave, o dilatación patológica (megasíndromes) del esófago y colon, megaesófago y megacolon, respectivamente.

El medicamento más utilizado actualmente para el tratamiento de la enfermedad de Chagas es el Benzinidazol (BZN) ®. Sin embargo, tal y como ocurre en el caso de los fármacos comerciales para el tratamiento de la Leishmaniasis, y se evidencia en los ejemplos de la presente invención, estos fármacos no son muy efectivos, fundamentalmente en la fase crónica (más de 30 días de tratamiento) de la enfermedad y presentan una toxicidad muy elevada.

Tr y panosoma cruzi presenta tres formas distintas:

! Amastigote: esférico u ovalado, es la forma reproductiva en el interior de las células mamíferas.

! Epimastigote: alargado y con el cinetoplasto localizado anteriormente al núcleo, es la forma reproductiva en el tracto digestivo de los invertebrados y en medios de cultivo.

! Tripomastigote: también alargado, pero con el cinetoplasto localizado posteriormente al núcleo. Se encuentra en la sangre de los mamíferos y es la forma infectante de los mismos. Esta forma no se divide.

Así, aunque la Leishmaniasis y la enfermedad de Chagas son enfermedades causadas por parásitos que afectan a millones de personas en todo el mundo, actualmente existen remedios terapéuticos muy limitados y de dudosa eficacia. Además, como se ha explicado, los que se utilizan conllevan serios problemas, ya que su eficacia es variable, al ser tratamientos largos y caros, y, además, están asociados con graves efectos tóxicos.

Por lo tanto, dada la incidencia y relevancia de las enfermedades citadas más arriba, se antoja necesario el uso de compuestos antiparasitarios capaces de tratar dichas enfermedades de forma eficaz en todas las etapas del proceso, incluyendo la etapa crónica, y que, además, no resulten tóxicos para los pacientes, o, al menos, que presenten una toxicidad reducida respecto a los compuestos de referencia utilizados actualmente.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención solventa el problema técnico arriba explicado mediante la utilización de compuestos macrocíclicos de tipo escorpiando para el tratamiento de enfermedades causadas por parásitos, preferentemente por los parásitos Tr y panosoma cruzi o Leishmania spp, como son la enfermedad de Chagas o la Leishmaniasis.

Los compuestos utilizados en la presente invención como antiparasitarios son compuestos de fórmula (I) :

(I) donde R puede ser H o una cadena hidrocarbonada que comprende los sustituyentes R1 y/o R2, donde R1 es un grupo amino sustituido por R2 o sin sustituir, R2 comprende

carbociclos y/o heterociclos que pueden estar sustituidos por R3 o sin sustituir, y R3 comprende la fórmula (I) donde R es una cadena hidrocarbonada.

Tal y como se muestra en los ejemplos, la presente... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de fórmula (I) :

(I)

donde R puede ser H o una cadena hidrocarbonada que comprende los sustituyentes R1 y/o R2, donde R1 es un grupo amino sustituido por R2 o sin sustituir, R2 comprende carbociclos y/o heterociclos que pueden estar sustituidos por R3 o sin sustituir, y R3 comprende la fórmula (I) donde R es una cadena hidrocarbonada; para la elaboración de una composición farmacéutica o veterinaria destinada al tratamiento de enfermedades causadas por parásitos.

2. Uso, según la reivindicación 1, donde en el compuesto de fórmula (I) el carbociclo es el benceno y el heterociclo es la piridina.

3. Uso, según las reivindicaciones 1 ó 2, donde el compuesto se selecciona entre 20 los siguientes:

(II)

(III)

(IV)

(V)

(VI)

(VII)

(VIII)

(IX)

(X)

(XI)

(XII)

(XIII)

(XIV)

(XV)

(XVI)

(XVII)

(XVIII)

4. Uso de un compuesto de fórmula (II) , (III) , (IV) , (V) , (VI) , (VII) , (VIII) ,

(IX) , (X) , (XI) , (XII) , (XIII) , (XIV) , (XV) , (XVI) , (XVII) o (XVIII) , donde el compuesto forma un complejo con Mn (II) , para la elaboración de una composición farmacéutica o veterinaria destinada al tratamiento de enfermedades causadas por parásitos.

5. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque las enfermedades tratadas son la enfermedad de Chagas causada por Tr y panosoma cruzi o la leishmaniasis causada por Leishmania spp.

6. Uso, según la reivindicación 5, caracterizado porque las enfermedades son 15 tratadas en la fase crónica de las mismas.

7. Compuesto seleccionado del grupo que comprende:

(X)

(XI)

(XIV)

(XV)

8. Compuesto, según la reivindicación 7, caracterizado por formar complejos con Mn (II) .

9. Uso de cualquiera de los compuestos de las reivindicaciones 7-8 para preparar un medicamento.

10. Composición farmacéutica o veterinaria que comprende al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 7-8 y excipientes farmacéuticamente aceptables.

FIGURA 1

FIGURA 2

FIGURA 3A

% Inhibición ΔBZN 39% □ P 73% ♦P2py 77% ●P3py 86%

FIGURA 3B

% Inhibición ΔBZN 12%

□ P 46%

♦P2py 60%

●P3py 69%

FIGURA 3C

FIGURA 4A

FIGURA 4B

FIGURA 4C

FIGURA 5

FIGURA 6 A

FIGURA 6 B

FIGURA 6 C

FIGURA 6 D

FIGURA 7