Compuestos intermedios.
Compuesto de fórmula (XXV)
en la que
R14 es hidrógeno o alquilo C1-4;
y
R15 es hidrógeno o alquilo C1-4;
o un N-óxido o sal farmacéuticamente aceptables del mismo.
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E04022638.
Solicitante: Zoetis P&U LLC.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 100 CAMPUS DRIVE FLORHAM PARK, NJ 07932 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: LEE, BYUNG, H., CLOTHIER, MICHAEL, F.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A01N43/90 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA. › A01N CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES O DE PARTES DE ELLOS (conservación de alimentos o productos alimenticios A23 ); BIOCIDAS, p. ej. EN TANTO QUE SEAN DESINFECTANTES, PESTICIDAS O HERBICIDAS (preparaciones de uso médico, dental o para el aseo que eliminan o previenen el crecimiento o la proliferación de organismos no deseados A61K ); PRODUCTOS QUE ATRAEN O REPELEN A LOS ANIMALES; REGULADORES DEL CRECIMIENTO DE LOS VEGETALES. › A01N 43/00 Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales perjudiciales, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen compuestos heterocíclicos (que contienen anhídridos cíclicos, imidas cíclicas A01N 37/00; que contienen compuestos de fórmula , que no tienen más que un heterociclo en los que m≥1 y n≥0 y es una pirrolidina, una piperidina, una morfolina, una tiomorfolina, una piperazina o una polimetilenoimina, no sustituida o sustituida por un alcoilo, que tiene al menos cuatro grupos CH 2 A01N 33/00 - A01N 41/12; que contienen ácidos ciclopropanocarbhoxílicos o sus derivados, p. ej. ésteres con heterociclos, A01N 53/00). › que contienen varios heterocíclicos determinantes condensados entre ellos o con un sistema carbocíclico común.
- A61K31/00 A […] › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos.
- A61K31/495 A61K […] › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con seis eslabones con dos nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. piperazina (A61K 31/48 tiene prioridad).
- A61P33/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antiparasitarios.
- A61P33/10 A61P […] › A61P 33/00 Agentes antiparasitarios. › Antihelmínticos.
- C07D209/00 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo.
- C07D221/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, teniendo un átomo de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo, no previstos por los grupos C07D 211/00 - C07D 219/00.
- C07D241/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,4 o diazina-1,4 hidrogenada.
- C07D319/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen dos átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo.
- C07D321/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos que tienen dos átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos del C07D 317/00 - C07D 319/00.
- C07D491/22 C07D […] › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › en los que el sistema condensado contiene cuatro o más heterociclos.
PDF original: ES-2439569_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Compuestos intermedios 1. Campo de la invención La presente invención se refiere a parahercuamidas sustituidas que son útiles como agentes antiparasitarios.
2. Descripción de la técnica relacionada Las marcfortinas son compuestos conocidos, véase Journal of the Chemical Society Chemical Communications, 601-602 (1980) para la Marcfortina A y Tetrahedron Letters, 22, 1977-1980 ( (1981) para las Marcfortinas B y C. estos compuestos son metabolitos fúngicos del Penicillium roqueforti. Las marcfortinas se relacionan estructuralmente con las parahercuamidas, que también son compuestos conocidos.
Las parahercuamidas se desvelan en Tetrahedron Letters, 22, 135-136 (1981) , y Journal of Antibiotics, 44, 492-497 (1991) . Los documentos de Patente de Estados Unidos con números 4.866.060 y 4.923.867 desvelan el uso de las marcfortinas A, B, y C, y ciertos derivados de las mismas como útiles para el tratamiento y la prevención de enfermedades parasitarias en animales.
El documento de Patente WO 92/22555 (publicado el 23 de diciembre de 1992) describe genéricamente una marcfortina o derivado de parahercuamida (es decir la fórmula parcial (III) ) sustituido en la posición 14 con metilo o metilo e hidroxi, pero sin embargo no se proporciona ninguna descripción de cómo preparar tales compuestos de 14metil-14-hidroximarcfortina.
The Journal of Antibiotics, 43, 1380-1386 (1990) desvela la Parahercuamida A que tiene la siguiente estructura:
La Marcfortina A tiene la siguiente estructura:
La Marcfortina B tiene la siguiente estructura:
La Marcfortina C tiene la siguiente estructura:
La Marcfortina D tiene la siguiente estructura:
El documento de Patente WO 91/09961 (publicado el 11 de julio de 1991) desvela diversos derivados de marcfortina y parahercuamida, y 12α-N-óxidos de las mismas, así como la producción de VM 29919 (parahercuamida) y VM 55596 (12α-N-óxido de parahercuamida) , entre otros, a partir de Penicillium Sp. IMI 332995.
El documento de Patente de Estados Unidos 4.873.247 desvela derivados de parahercuamida y una cepa de Penicillium charlessi MF 5123 (ATCC 20841) para la producción de parahercuamida. El documento de Patente de Estados Unidos 4.978.656 (así como los documentos de Patente EP 390532-A, EP-301742-A) desvela diversos derivados sintéticos de parahercuamida así como la producción de parahercuamida a partir de Penicillium charlessi MF 5123 (ATCC 20841) .
El documento de Publicación Internacional de Patente WO 92/22555 (publicado el 23 de diciembre de 1992) desvela genéricamente compuestos de 14α-hidroximarcfortina y un procedimiento que usa los compuestos de 14-hidroxi-14
metilmarcfortina para la producción de fármacos antiparasitarios. Sin embargo, no se proporciona ninguna descripción habilitante de ningún medio de preparación de compuestos de 14α-hidroximarcfortina o 14α-hidroxi-14βmetilmarcfortina.
El documento de Publicación Internacional de Patente WO94/29319 desvela diversas marcfortinas 14-sustituidas y derivados de las mismas.
Se conocen los 15-alquil-14-hidroxi compuestos (III) en los que n1 es 0; véase el documento de Publicación Internacional de Patente WO94/29319.
Sumario de la invención Se desvelan compuestos de 14-hidroxi-2-desoxoparahercuamida de fórmula (XXV)
en la que R14 es hidrógeno o alquilo C1-4; y
R15 es hidrógeno o alquilo C1-4;
y los N-óxidos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Descripción detallada de la invención Los compuestos reivindicados se preparan mediante un procedimiento conocido por los expertos en la materia a partir de materiales de partida conocidos por los expertos una materia o que se pueden preparar fácilmente a partir de compuestos conocidos mediante procedimientos conocidos por los expertos una materia. En las nuevas secuencias, se usa química conocida sobre materiales de partida conocidos para producir los nuevos compuestos de la invención.
El GRÁFICO A desvela el procedimiento preferente para producir los 15-alquil-14-hidroxi compuestos (III) . Se conoce el compuesto 14-hidroxi-α, β-insaturado de partida (I) ; véase el documento de Publicación Internacional de Patente WO94/29319. Los compuestos 14-hidroxi-α, β-insaturados (I) se pueden transformar los correspondientes 15-alquil-17-oxo compuestos (II) por reacción con agentes alquilantes tales como un reactivo de Grignard o alquilcupratos; es preferente que el reactivo alquilante sea un reactivo de Grignard de fórmula CH3- (CH2) n1-Mg-X0, en la que n1 es 0 a 3 y X0 es halógeno. Es preferente que n1 sea 1 y X0 sea -Br. El procedimiento preferente es hacer reaccionar el compuesto 14-hidroxi-α, β-insaturado (I) con bromuro de etilmagnesio y yoduro de cobre (I) en condiciones estándar de adición 1, 4 para producir los 15-alquil-17-oxo compuestos (II) . Los 15-alquil-17-oxo compuestos (II) se reducen a continuación mediante medios conocidos por los expertos en la materia para la reducción de un grupo carbonilo a un resto alquileno tales como reducción con complejo de borano sulfuro de dimetilo u otros agentes reductores tales como complejo de borano THF o hidruro de litio y aluminio. Es preferente que se use complejo de borano sulfuro de dimetilo para la reducción. En los 15-alquil-14-hidroxi compuestos (III) , es preferente que n1 sea 1. Se conocen los 15-alquil-14-hidroxi compuestos (III) en los que n1 es 0; véase el documento de Publicación Internacional de Patente WO94/29319.
El GRÁFICO D desvela un procedimiento para producir los compuestos de 15-alquil parahercuamida B (XIII) . Los 15-alquil-14-hidroxi compuestos de partida (III) se oxidan a los correspondientes compuestos de 15-alquil-16, 16dioxo Marcfortina A (XI) por reacción con oxígeno en presencia de un catalizador tal como platino sobre carbono. A continuación, los compuestos de 15-alquil-16, 17-dioxo Marcfortina A (XI) tienen que reducir el anillo dioxo de seis miembros a un anillo de cinco miembros para producir los compuestos de 15-alquil-16-oxo parahercuamida B (XII) por tratamiento con un perácido, preferentemente ácido m-cloroperbenzoico. A continuación, los compuestos de 15alquil-16-oxo parahercuamida B (XII) tienen que retirar el grupo 16-oxo mediante el uso de un agente reductor, preferentemente hidruro de litio y aluminio/cloruro de aluminio para obtener los compuestos deseados de 15-alquil parahercuamida B (XIII) . En los compuestos de 15-alquil parahercuamida B (XIII) , es preferente que n1 sea 0.
El GRÁFICO H desvela un procedimiento para producir las correspondientes 14-hidroxi 2-desoxoparahercuamidas (XXV) .
De forma alternativa, y preferentemente, los derivados de 14-hidroxi-2-desoxoparahercuamida B (XXV) se pueden preparar con un 40-70 % de rendimiento mediante el procedimiento que se expone en el GRÁFICO O. El GRÁFICO O desvela que la amida (XXVI) se hace reaccionar con un cloroformiato de alquilo o un derivado de anhídrido apropiado por tratamiento con hidruro potásico o hidruro sódico para proporcionar la correspondiente imida (XXVII) , que se reduce con borohidruro sódico para obtener el correspondiente 2-hidroxi compuesto (XXVIII) . Como conocen los expertos en la materia, en la imida (XXVII) se debe proteger el nitrógeno N-1 (véase R17 de fórmula XXVII) hasta después de la reducción del carbonilo C-2. Grupos protectores preferentes incluyen fenilo, 4-nitrofenilo y tbutilfluorenilmetilo. A continuación se desprotege el 2-hidroxi compuesto (XXVIII) mediante diversos procedimientos conocidos por los expertos en la materia para obtener el correspondiente 1, 2-deshidro compuesto (XXIX) , que se puede reducir con borohidruro sódico para obtener las correspondientes 2-desoxomarcfortina (XXIII) , 14-hidroxi-2desoxoparahercuamida B y 14-hidroximarcfortina A (XXV) con un 40-70 % de rendimiento global. Cuando R17 es tbutilo, una ruta más corta para la obtención de la 14-hidroxi-2-desoxoparahercuamida B (XXV) es por reacción de la imida (XXVII) con borohidruro sódico a reflujo en glime o diglime.
Los COMPUESTOS ANTIPARASITARIOS se refieren e incluyen 14-hidroxi-2-desoxoparahercuamida B (XXV) , los N-óxidos de la misma y sales farmacéuticamente aceptables de la misma cuando tales existan.
Los COMPUESTOS ANTIPARASITARIOS son aminas, y como tales forman sales de adición de ácido cuando reaccionan con ácidos de fuerza suficiente. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos tanto inorgánicos como orgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables son preferentes sobre las correspondientes aminas libres dado que producen compuestos que son más solubles en agua y más cristalinos. Las sales farmacéuticamente aceptables preferentes incluyen sales... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Compuesto de fórmula (XXV)
en la que o un N-óxido o sal farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de ácido metanosulfónico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido benzoico, 10 ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, CH3- (CH2) 0-4-COOH o HOOC- (CH2) 0-4-COOH.
3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es 2-desoxoparahercuamida A.
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