Compuestos de 4-alcoxi-N-(2-hidroxicarbamoil-2-piperidinil-etil)-benzamida como inhibidores selectivos de TACE para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

Compuesto de fórmula general(I) dada a continuación:**Fórmula**

en la que:

R1 y R2 son idénticos o diferentes y representan radicales alquilos o forman un anillo con el átomo denitrógeno al que están unidos, estando dicho anillo representado por la fórmula siguiente:**Fórmula**

X, m y n tienen los significados proporcionados a continuación;

R3 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior, que comprende de 1 a 4 átomos de carbono;R4 es un radical alquilo que comprende de 1 a 10 átomos de carbono, un radical alquilo sustituido con uno omás radicales escogidos de un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo; un radicalalquenilo que comprende de 2 a 10 átomos de carbono; un radical alquenilo sustituido con uno o másradicales escogidos de un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo; un radical alquinilo,que comprende de 2 a 10 átomos de carbono, un radical alquinilo sustituido con uno o más radicalesescogidos de un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo, un radical arilo; un radical arilosustituido con uno o más grupos de átomos escogidos de un alquilo, un alcoxi, un arilo, un halógeno, unhidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro; un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido, un radicalheterocíclico, un radical heterocíclico sustituido con uno o más grupos de átomos escogidos de un alquilo,un alcoxi, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro, un radical cicloaquilo, un radicalcicloalquilo sustituido con uno o más radicales escogidos de un átomo de halógeno, un radical alcoxi y unradical hidroxilo, un radical heteroarilo, un radical heteroarilo sustituido con uno o más grupos de átomosescogidos de un alquilo, un alcoxi, un arilo,un arilo sustituido, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, untrifluorometilo y un nitro, un radical heteroaralquilo o un radical heteroaralquilo sustituido con uno o másgrupos de átomos escogidos de un alquilo, un alcoxi, un arilo, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, untrifluorometilo y un nitro ;

X representa un átomo de oxígeno, un radical -CH2-, un radical -CH-(CH2)p-NR5R6, un átomo de azufre, unradical SO o un radical SO2, R5, R6 y p que tiene los significados que se proporcionan a continuación;

R5 y R6, que pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo quecomprende de 1 a 10 átomos de carbono; un radical alquilo sustituido con uno o más radicales escogidosde un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo; un radical arilo o un radical arilo sustituidocon uno o más grupos de átomos escogidos de un alquilo, un alcoxi, un arilo, un halógeno, un hidroxilo, unciano, un trifluorometilo o un nitro;

m puede tomar los valores de 0 o 1;

n puede tomar los valores de 0, 1, 2 o 3.

Compuestos de 4-alcoxi-N- (2-hidroxicarbamoil-2-piperidinil-etil) -benzamida como inhibidores selectivos de TACE para el tratamiento de enfermedades inflamatorias Campo de la técnica La presente invención se refiere a nuevos compuestos de benceno-carboxamida correspondientes a la fórmula general (I) siguiente:

y también a su uso en medicina humana o veterinaria.

Los compuestos de la presente invención actúan como inhibidores de la enzima convertidora del TNFα, también conocida como TACE. Por tanto, son de utilidad en el tratamiento de enfermedades para las que la reducción de la producción de TNFα supone un gran beneficio.

Los compuestos correspondientes a la fórmula general (I) también pueden usarse en composiciones cosméticas.

Técnica anterior

Las adamalisinas (“ADAM-2 o desintegrina A y metaloproteinasa) son una subfamila de las enzimas metaloendopeptidasas de cinc. Su ectodominio comprende un dominio proteasa cuya activación depende del cinc, un dominio desintegrina y un dominio rico en cisteína. Hasta la fecha se han identificado al menos 30 ADAM diferentes, la primera de la cuales en caracterizarse fue ADAM17, también conocida como TACE (enzima convertidora de la TNFα) [Gueydan C et al. Med.Sci 1997, 13, 83 -88; Black R.A et al. Nature 1997, 385:729 -733; Moss et al. Nature 1997, 385:733 -736]. El ARNm de TACE está presente en numerosos tejidos y, más particularmente, en monocitos, macrófagos, linfocitos T y también en, por ejemplo, queratinocitos.

La TACE es responsable de la escisión de pro-TNFα, una proteína de membrana de 26 kDa, con el fin de dar lugar la liberación de TNFα soluble, una proteína de 17 kDa biológicamente activa [Schlondorff et al. Biochem .J. 2000, 347, 131 -138]. El TNFα soluble liberado por la célula es capaz de actuar sobre sitios muy lejanos al sitio de síntesis. El TNFα está implicado en un gran número de procesos biológicos proinflamatorios [Aggarwal et al, Eur. Cytokine Netw., 1996, 7: 93 -124]. En varios estudios farmacológicos y clínicos se ha demostrado claramente que el bloqueo de los efectos del TNFα con anticuerpos específicos o agentes biológicos anti-TNFα (Etanercept, Adalimumab, Infliximab) es beneficioso en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, tale como la artritis reumatoide [Feldman et al., Lancet, 1994, 344, 1105) , la diabetes mellitus no insulinodependiente [Lohmander L.S. et al., Arthritis Rheum, 1993, 36, 1214 -1222], y la enfermedad de Crohn [MacDonald et al., Clin. Exp. Immunol. 1990, 81, 301].

El TNFα también desempeña un papel fundamental durante el fenómeno inflamatorio desencadenado en las lesiones psoriásicas. Los niveles de TNFα en suero están elevados en los pacientes psoriásicos [Mussi A et al. J. Biol. Regul. Homeost Agents, 1997, 11, 115 -118]; los niveles de TNFα también están elevados en las placas psoriásicas reales [Bonifati C. et al. Clin. Exp. Dermatol., 1994, 19, 383 -387]. Las células clave en la patofisiología de la psoriasis son los queratinocitos, las células dendríticas y determinados linfocitos T. La interacción entre estas familias de células tiene como resultado una cascada inflamatoria que conduce a las lesiones características de la psoriasis con liberación de TNFα [Kupper TS, N. Engl. J. Med, 2003, 349, 1987 -1990]. En estudios clínicos para el tratamiento de la psoriasis en placas moderada o grave mediante agentes biológicos anti-TNFα (etanercept, adalimumab, infliximab) se demostró su eficacia en las lesiones psoriásicas y en la calidad de vida de los pacientes [Ortonne JP, Annales de dermatologie et de vénéreologie, 2005, 132 (8 -9 pt2) , 456 -9 and 2005, 132, 9S01 9S70].

Por tanto, los compuestos que inhiben la producción de TNFα son muy beneficiosos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y enfermedades que implican la liberación de TNFα.

El documento US 2004/0072802 A1 divulga derivados de β-aminoácidos que están indicados para ser útiles como metaloproteasas o inhibidores del TNFα.

Sumario de la invención La invención se refiere a compuestos nuevos que inhiben la enzima TACE (enzima convertidora del TNFα) y, por tanto, que inhiben la secreción del TNFα soluble (forma activa del TNFα) por las células. Estos compuestos nuevos son, por tanto, potenciales principios activos para el tratamiento de patologías que implican una reducción o una inhibición de la producción de TUFα.

A modo de ilustración, y sin limitaciones, estas enfermedades son, por ejemplo, choque séptico, choque hemodinámico, paludismo, enfermedades intestinales inflamatorias (EII) , tales como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, enfermedades óseas inflamatorias, infecciones por micobacterias, meningitis, enfermedades fibróticas, enfermedades cardíacas, ataque isquémico, rechazo de injerto, cáncer, aterosclerosis, obesidad, enfermedades que implican fenómenos de angiogénesis, enfermedades autoinmunitarias, osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis juvenil crónica, esclerosis múltiple, VIH, diabetes mellitas no insulinodependiente, enfermedades alérgicas, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , inflamación ocular, enfermedades inflamatoria de la piel, psoriasis, dermatitis atópica y artritis psoriásica.

Estos compuestos también son potenciales principios activos para el tratamiento de enfermedades neurológicas de naturaleza inflamatoria para las que reducir la producción de TNFα sería muy beneficioso. Estas enfermedades enumeradas más delante de un modo no limitante son, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastornos parkinsonianos, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades autoinmunitarias del sistema nervioso, enfermedades del sistema nervioso autónomo, dolores dorsales, edema cerebral, enfermedades cerebrovasculares, demencia, enfermedades autoinmunitarias de desmielinización de las fibras nerviosas del sistema nervioso, neuropatías diabéticas, encefalitis, encefalomielitis, epilepsia, síndrome de fatiga crónica, arteritis de células gigantes, síndrome de Guillain-Barré, dolores de cabeza, esclerosis múltiple, neuralgia, enfermedades del sistema nervioso periférico, polineuropatías, poliradiculoneuropatía, radiculopatía, parálisis respiratoria, enfermedades de la médula espinal, síndrome de Tourette, vasculitis del sistema nervioso central, enfermedad de Huntington y ataque cerebral.

Como se indica a continuación, ya se conoce una gran variedad de inhibidores de la TACE. No obstante, un gran número de estos inhibidores no actúan de forma selectiva de la enzima TACE respecto a otras enzimas de la familia de ADAM y/o matriz metaloproteinasas (MMP) .

No obstante, la inhibición no selectiva de estas familias de enzimas induce efectos secundarios indeseables observados in vivo. Por ejemplo, la inhibición de la MMP-1 (colagenasa 1) se ha asociado con problemas de toxicidad musculoesquelética.

Como inhibidor no selectivo, cabe mencionar Apratastat, un inhibidor conocido analizado en los ensayos clínicos de fase 2 para el tratamiento de la artritis reumatoide (Curr Opin Investig Drugs. 2006 Nov;7 (11) , 1014 -9) . Este inhibidor no es selectivo de la enzima TACE en comparación con determinadas MMP (documento WO 00/44709; pagina 251, tabla 10, ejemplo 61) .

Determinados derivados β-amido hidroxámicos cíclicos ya se han descrito en los documentos WO 99/37625, WO 00/044730, WO 03/055856 y EP 01/301989 como inhibidores de la matriz metaloproteinasa y/o inhibidores de la TACE. Otras patentes (documentos WO 98/15525, WO 00/059874, WO 02/030873) reivindican los derivados de amida no cíclicos como inhibidores de las matriz metaloproteinasas y/o del TNFα y/o de la agrecanasa. Otros derivados β-amido hidroxámicos no cíclicos se describen como agentes antibacterianos en las patentes WO 04/062601 y WO 08/154642. La patente WO 01/070734 reivindica, en una estructura general muy amplia, derivados de β-aminoácidos como inhibidores de las metaloproteinasas y/o del TNFα, sin presentar resultados biológicos sobre la enzima TACE.

No obstante, el solicitante ha descubierto ahora, de forma inesperada y sorprendente, que los compuestos nuevos de fórmula general (I) tienen una actividad inhibidora de la TACE muy buena, en particular inhiben la enzima TACE muy selectivamente con respecto a otras ADAM y MMP.

La presente invención se refiere compuestos de fórmula general (I) siguiente:

en la que:

R1 y R2 son idénticos o diferentes y representan radicales alquilos o, por el contrario, forman un anillo con el átomo de nitrógeno al que... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula general (I) dada a continuación:

en la que:

R1 y R2 son idénticos o diferentes y representan radicales alquilos o forman un anillo con el átomo de nitrógeno al que están unidos, estando dicho anillo representado por la fórmula siguiente:

X, m y n tienen los significados proporcionados a continuación;

R3 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior, que comprende de 1 a 4 átomos de carbono;

R4 es un radical alquilo que comprende de 1 a 10 átomos de carbono, un radical alquilo sustituido con uno o más radicales escogidos de un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo; un radical alquenilo que comprende de 2 a 10 átomos de carbono; un radical alquenilo sustituido con uno o más radicales escogidos de un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo; un radical alquinilo, que comprende de 2 a 10 átomos de carbono, un radical alquinilo sustituido con uno o más radicales escogidos de un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo, un radical arilo; un radical arilo sustituido con uno o más grupos de átomos escogidos de un alquilo, un alcoxi, un arilo, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro; un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido, un radical heterocíclico, un radical heterocíclico sustituido con uno o más grupos de átomos escogidos de un alquilo, un alcoxi, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro, un radical cicloaquilo, un radical cicloalquilo sustituido con uno o más radicales escogidos de un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo, un radical heteroarilo, un radical heteroarilo sustituido con uno o más grupos de átomos escogidos de un alquilo, un alcoxi, un arilo, un arilo sustituido, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro, un radical heteroaralquilo o un radical heteroaralquilo sustituido con uno o más grupos de átomos escogidos de un alquilo, un alcoxi, un arilo, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro ;

X representa un átomo de oxígeno, un radical -CH2-, un radical -CH- (CH2) p-NR5R6, un átomo de azufre, un radical SO o un radical SO2, R5, R6 y p que tiene los significados que se proporcionan a continuación;

R5 y R6, que pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que comprende de 1 a 10 átomos de carbono; un radical alquilo sustituido con uno o más radicales escogidos de un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo; un radical arilo o un radical arilo sustituido con uno o más grupos de átomos escogidos de un alquilo, un alcoxi, un arilo, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo o un nitro;

m puede tomar los valores de 0 o 1;

n puede tomar los valores de 0, 1, 2 o 3;

p puede tomar los valores de 0, 1 o 2; y también las sales de adición de los compuestos de fórmula general 40 (I) con un ácido farmacéuticamente aceptable, las sales de adición de los compuestos de fórmula general

(I) con una base farmacéuticamente aceptable y los enantiómeros de los compuestos de fórmula general (I) .

2. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que las sales de adición se obtienen con un ácido farmacéuticamente aceptable escogido del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido pícrico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido maleico, ácido alcanforsulfónico y ácido fumárico,

3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que las sales de adición se obtienen con una base farmacéuticamente aceptables escogidas del grupo que consiste en hidróxido potásico, hidróxido sódico,

hidróxido de litio, hidróxido de calcio, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato cálcico, metilamina, etilamina, etanolamina, propilamina, isopropilamina, los 4 isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, dietanolfenilamina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina, isoquinolina, lisina, arginina y ornitina.

4. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en los que R1 y R2, que son idénticos o diferentes, representan radicales alquilo, o forman un anillo con el átomo de nitrógeno al que están unidos, estando dicho anillo representado por la fórmula siguiente:

20

X, m y n tienen los significados proporcionados a continuación;

R3 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior;

R4 es un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical arilo, un radical arilo sustituido, un radical

aralquilo, un radical aralquilo sustituido, un radical heterocíclico, un radical heterocíclico sustituido, un

25 radical heteroarilo, un radical heteroarilo sustituido, un radical heteroaralquilo o un radical heteroaralquilo

sustituido;

X representa un átomo de oxígeno, un radical -CH2-, un radical -CH- (CH2) p-NR5R6, un átomo de azufre, un

radical SO o un radical SO2, R5, R6 y p que tiene los significados que se proporcionan a continuación;

R5 y R6, que pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un

30 radical alquilo sustituido, un radical arilo o un radical arilo sustituido;

m puede tomar los valores de 0 o 1;

n puede tomar los valores de 0, 1 o 2;

p puede tomar los valores de 0, 1 o 2;

y también sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, sus sales de adición con una

35 base farmacéuticamente aceptable y los enantiómeros de dichos compuestos.

5. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que

R1 y R2 son idénticos o diferentes y representan radicales alquilos o forman un anillo con el átomo de

nitrógeno al que están unidos, estando dicho anillo representado por la fórmula siguiente:

X, m y n tienen los significados proporcionados a continuación;

R3 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior;

R4 es un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical arilo, un radical arilo sustituido, un radical

aralquilo, un radical aralquilo sustituido, un radical heterocíclico, un radical heterocíclico sustituido, un

radical heteroarilo, un radical heteroarilo sustituido, un radical heteroaralquilo o un radical heteroaralquilo

5 sustituido;

X representa un átomo de oxígeno, un radical -CH2-o un radical -CH- (CH2) p-NR5R6, R5, R6 y p que tienen

los significados que se proporcionan a continuación;

R5 y R6, que pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un

radical alquilo sustituido, un radical arilo o un radical arilo sustituido;

10 m toma el valor de 1;

n puede tomar los valores de 0, 1 o 2;

p puede tomar los valores de 0, 1 o 2;

y también sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, sus sales de adición con una

base farmacéuticamente aceptable y los enantiómeros de dichos compuestos.

15 6. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que

R1 y R2 forman un anillo con el átomo de nitrógeno al que están unidos, estando dicho anillo representado

por la fórmula siguiente:

20

X, m y n tienen los significados proporcionados a continuación;

R3 es un átomo de hidrógeno;

R4 es un radical arilo, un radical arilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido, un

radical heterocíclico, un radical heterocíclico sustituido, un radical heteroarilo, un radical heteroarilo

25 sustituido, un radical heteroaralquilo o un radical heteroaralquilo sustituido;

X representa un átomo de oxígeno, un radical -CH2-o un radical -CH- (CH2) p-NR5R6, R5, R6 y p que tienen

los significados que se proporcionan a continuación;

R5 y R6, que pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un

radical alquilo sustituido, un radical arilo o un radical arilo sustituido;

30 m toma el valor de 1;

n puede tomar los valores de 1 o 2;

p puede tomar los valores de 0, 1 o 2;

y también sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, sus sales de adición con una

base farmacéuticamente aceptable y los enantiómeros de dichos compuestos.

35 7. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que

R1 y R2 forman un anillo con el átomo de nitrógeno al que están unidos, estando dicho anillo representado

por la fórmula siguiente:

X, m y n tienen los significados proporcionados a continuación; R3 es un átomo de hidrógeno; R4 es un radical heterocíclico, un radical heterocíclico sustituido, un radical heteroarilo, un radical heteroarilo

sustituido, un radical heteroaralquilo o un radical heteroaralquilo sustituido; X representa un átomo de oxígeno o un radical -CH2-; m toma el valor de 1; n toma el valor de 1; y también sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, sus sales de adición con una base farmacéuticamente aceptable y los enantiómeros de dichos compuestos.

8. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R1 y R2 forman un anillo con el átomo de nitrógeno al que están unidos, estando dicho anillo representado por la fórmula siguiente:

X, m y n tienen los significados proporcionados a continuación;

R3 es un átomo de hidrógeno;

R4 es un radical heteroarilo o un radical heteroarilo sustituido; 20 X representa un átomo de oxígeno o un radical -CH2-;

m toma el valor de 1;

n toma el valor de 1;

y también sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, sus sales de adición con una base farmacéuticamente aceptable y los enantiómeros de dichos compuestos.

9. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8 escogido de entre los compuestos siguientes:

1. 4-but-2-iniloxi-N- ( (S) -2-hidroxicarbamoil-2-piperidin-1-iletIl) benzamida

2. N- ( (S) -2-hidroxicarbamoil-2-piperidin-1-iletil) -4- (2-metilquinolin-4-ilmetoxi) benzamida

3. N- ( (S) -2-hidroxicarbamoil-2-piperidin-1-iletil) -4- (2-metilquinolin-4-ilmetoxi) benzamida

4. N- ( (S) -2-hidroxicarbamoil-2-piperidin-1-iletil) -4- (2-fenilpiridin-4-ilmetoxi) benzamida

5. N- ( (S) -2-hidroxicarbamoil-2-piperidin-1-iletil) -4- (piridin-4-ilmetoxi) benzamida

6. 4- (4-cianobenciloxi) -N- ( (S) -2-hidroxicarbamoil-2-piperidin-1-iletil) benzamida

7. N- ( (S) -2-hidroxicarbamoil-2-piperidin-1-iletil) -4- (4-metilnaftalen-1-ilmetoxi) benzamida

8. 4- (2-bromopiridin-4-ilmetoxi) -N- ( (S) -2-hidroxicarbamoil-2-piperidin-1-iletil) benzamida

9. N- ( (S) -2-hidroxicarbamoil-2-morfolin-4-iletil) -4- (piridin-4-ilmetoxi) benzamida 35 10. N- ( (S) -2-hidroxicarbamoil-2-morfolin-4-iletil) -4--[2- (2-trifluorometilfenil) (piridin-4-ilmetoxi) benzamida

11. N- ( (S) -2-dietilamino-2-hidroxicarbamoiletIl) -4- (2-metilquinolin-4-ilmetoxi) benzamida

12. N- ( (S) -2-hidroxicarbamoil-2-pirrolidin-1-iletil) -4- (2-metilquinolin-4-ilmetoxi) benzamida

13. N- ( (S) -2-hidroxicarbamoil-2-pirrolidin-1-iletil) -4- (3-metilbenciloxi) benzamida

14. N- ( (R) -2-hidroxicarbamoil-2-piperidin-1-iletil) -4- (2-metilquinolin-4-ilmetoxi) benzamida

15. N- ( (R) -2-azepan-1-il-2-hidroxicarbamoiletil) -4- (2-metilquinolin-4-ilmetoxi) benzamida

16. N- ( (S) -2-azepan-1-il-2-hidroxicarbamoiletil) -4- (2-metilquinolin-4-ilmetoxi) benzamida

17. N- ( (S) -2-hidroxicarbamoil-2-[1, 4]oxazepan-4-il-etil) -4- (2-metilpiridin-4-ilmetoxi) benzamida

18. N- ( (S) -2-hidroxicarbamoil-2-tiomorfolin-4-il-etil) -4- (1-metilpiperidin-4-ilmetoxi) benzamida

19. N- ( (S) -2-hidroxicarbamoil-2-tiomorfolin-4-il-etil) -4- (2-metilquinolin-4-ilmetoxi) benzamida

20. N- ( (S) -2-hidroxicarbamoil-2-piperidin-1-iletil) -4- (pirazolo[1, 5-a]piridin-3-ilmetoxi) benzamida

21. N- ( (S) -2-hidroxicarbamoil-2-morfolin-4-iletil) -4-[2-trifluorometilpirazolo[1, 5-a]piridin-310 ilmetoxi) benzamida

22. N- ( (S) -2-hidroxicarbamoil-2-piperidin-1-iletil) -4-[2-trifluorometilpirazolo[1, 5-a]piridin-3ilmetoxi) benzamida

23. N-[ (S) -2- (1, 1-dioxotiomorfolin-4-il) -2-hidroxi-carbamoiletil]-4- (4-fluorobenciloxi) benzamida

24. N- ( (S) -2-hidroxicarbamoil-2-pirrolidin-1-iletil) -4- (2-metilnaftalen-1-ilmetoxi) -M-propilbenzamida 15 25. N- ( (S) -2-hidroxicarbamoil-2-pirrolidin-1-iletil) -4-propoxibenzamida

26. N- ( (S) -2-hidroxicarbamoil-2-piperidin-1-iletil) -4- (quinolin-4-ilmetoxi) benzamida

27. N- ( (S) -2-azocan-1-il-2-hidroxicarbamoiletil) -4- (3-metil-1H-pirazol-4-ilmetoxi) benzamida

28. 4- (3, 5-dimetilbenciloxi) -N- ( (S) -2-hidroxi-carbamoil-2-[1, 4]oxazocan-4-iletil) benzamida

29. 4- (2, 6-dimetilpiridin-4-ilmetoxi) -N-[ (S) -2- (etilpropilamino) -2-hidroxicarbamoiletil]benzamida 20 30. N- ( (R) -2-azepan-1-il-2-hidroxicarbamoiletil) -4- (2-metilpiridin-4-ilmetoxi) benzamida

31. N-[ (S) -2- (4-etilaminopiperidin-1-il) -2-hidroxi-carbamoiletil]-4- (2-metilquinolin-4-ilmetoxi) benzamida

32. N-[ (S) -2- (3-aminopirrolidin-1-il) -2-hidroxi-carbamoiletil]-4- (2-metilquinolin-4-ilmetoxi) benzamida

33. N-[ (S) -2- (3-dimetilaminometilpirrolidin-1-il) -2-hidroxicarbamoiletil]-4- (2-metilquinolin-4ilmetoxi) benzamida

34. N-[ (S) -2- (4-bencilaminopiperidin-1-il) -2-hidroxi-carbamoiletil]-4- (2-metilpiridin-4-ilmetoxi) benzamida y

35. N-