Composiciones y métodos para el tratamiento de hueso.

Composición que consiste en:

a) una matriz biocompatible biorreabsorbible que consiste en:

i) un material de armazón óseo que consiste en partículas de un fosfato cálcico poroso y ii) opcionalmente un aglutinante biocompatible; y

b) una solución que consiste en PDGF a una concentración en un intervalo comprendido entre aproximadamente 0,1 mg/ml y aproximadamente 1,0 mg/ml en un tampón, en la que la solución está dispuesta en la matriz biocompatible

para su uso en el tratamiento o el tratamiento profiláctico de un hueso con baja densidad ósea,

en la que la composición facilita la formación de hueso.

Composiciones y métodos para el tratamiento de hueso

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a composiciones, métodos y kits para el tratamiento de hueso, especialmente hueso deteriorado o dañado.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los problemas musculoesqueléticos son generalizados en toda la población en todos los grupos de edad y en ambos sexos. La mitad de los estadounidenses necesitarán ser atendidos por fracturas en algún momento de su vida, según un artículo ampliamente publicado presentado en la reunión anual de 2003 de la Academia Americana de Cirujanos Ortopédicos (AAOS) . Según este informe, en los EE.UU. se gastan más de 10 mil millones de dólares anuales en atención hospitalaria asociada con el tratamiento de fracturas.

La salud ósea es una cuestión cada vez más importante ya que más de 25 millones de personas padecen osteoporosis y 7 millones más experimentan fracturas óseas cada año en los Estados Unidos. La osteoporosis y la mala salud ósea contribuyen significativamente al deterioro de la estructura ósea, que conduce a la generación de fracturas óseas con facilidad y a la reparación del hueso afectado. Según la Sociedad de Radiología Cardiovascular e Intervencionista, la osteoporosis provoca aproximadamente 700.000 fracturas vertebrales cada año.

Existen muchos factores que pueden contribuir a una mala salud ósea. Varios factores son el consumo excesivo de alcohol, el tabaquismo, la mala alimentación, la inactividad física y la predisposición genética. Por otra parte, el envejecimiento y la osteoporosis contribuyen a disminuir la masa ósea y la densidad mineral, así como la disminución de las tasas de consolidación de las fracturas óseas. Los posibles factores que contribuyen a la disminución de las tasas de consolidación del hueso en personas con osteoporosis incluyen una reducción de la maduración de las células progenitoras de osteoblastos, una reducción de la actividad proliferativa de las células osteoprogenitoras, una disminución de la capacidad de formación de hueso de los osteoblastos maduros, una disminución de la respuesta osteoblástica a la señalización química y un desequilibrio negativo entre la formación de hueso y la resorción ósea.

El hueso sano puede verse perjudicialmente afectado por el hueso debilitado o por mecanismos compensatorios que afectan a la carga en el hueso sano. Un paciente con una lesión en un lado del cuerpo, por ejemplo, una fractura de cadera o un fémur deteriorado debido a una necrosis avascular o una osteoartritis, puede favorecer el lado lesionado y añadir carga a la cadera o al fémur contralateral. Dentro de la columna vertebral, una vértebra dañada puede añadir tensión a las vértebras adyacentes por encima o por debajo de ella, dañando con el tiempo estas vértebras. Resulta necesario un método para reforzar estos huesos sanos que son sometidos a un esfuerzo adicional y a daños potenciales a fin de prevenir o mitigar tales daños.

Las fracturas vertebrales por compresión (FVC) son las fracturas osteoporóticas más comunes, produciéndose en aproximadamente el 20% de las mujeres posmenopáusicas (Eastell et al., J Bone Miner Res 1991; 6:207-215) . Se estima que se producen anualmente 700.000 FVC, y sólo 250.000 de ellas son diagnosticadas y tratadas. Debido a que estas fracturas quedan sin tratar, la osteoporosis puede quedar sin tratar y avanzar rápidamente. Las mujeres posmenopáusicas tienen un riesgo 5 veces mayor de sufrir otra fractura vertebral en el siguiente año y un riesgo 2 veces mayor de otras fracturas por fragilidad ósea, incluidas las fracturas de cadera (Klotzbuecher et al., J Bone Miner Res, 2000, 15:721-739) .

Las FVC se producen cuando hay una rotura en una o ambas placas terminales del cuerpo vertebral, normalmente debido a un traumatismo, lo que debilita las vértebras y hace que la columna anterior falle como soporte del cuerpo durante las actividades de la vida diaria. Las fracturas vertebrales por compresión debidas a la osteoporosis pueden provocar dolor de espalda debilitante, deformidad de la columna y pérdida de altura. Las fracturas vertebrales sintomáticas y asintomáticas se asocian con una mayor morbilidad y mortalidad. Se espera un drástico aumento del número de personas mayores en situación de riesgo por osteoporosis en las próximas décadas, que hace necesaria la identificación precisa de las FVC y la intervención terapéutica para reducir el enorme impacto potencial de esta enfermedad en los pacientes y en los sistemas sanitarios.

Tradicionalmente, las FVC debidas a la osteoporosis se han tratado con reposo en cama, analgésicos narcóticos, aparatos ortopédicos y terapia física. Sin embargo, el reposo en cama conduce a la pérdida acelerada de hueso y al desacondicionamiento físico, lo que agrava aún más el estado del paciente y contribuye al problema de la osteoporosis. Por otra parte, el uso de narcóticos puede empeorar el estado de ánimo y los problemas mentales que pueden ser ya frecuentes en las personas de edad avanzada. Además, las personas de edad avanzada no toleran bien llevar aparatos ortopédicos. Aunque los actuales tratamientos de la osteoporosis tales como el reemplazo hormonal, los bifosfonatos, la calcitonina y análogos de la hormona paratiroidea (PTH) hacen frente a problemas a largo plazo, a excepción de la calcitonina, no proporcionan ningún beneficio inmediato en términos de control del dolor una vez producida una fractura (Kapuscinski et al., Master Med. Pol. 1996; 28:83-86) .

Recientemente, se han desarrollado tratamientos mínimamente invasivos para las fracturas por compresión del cuerpo vertebral, la vertebroplastia y la cifoplastia, para hacer frente a los problemas del dolor y estabilizar la fractura. La vertebroplastia es el llenado de un cuerpo vertebral fracturado que tiene como objetivo estabilizar el hueso, evitar un mayor colapso y eliminar el dolor agudo debido a la fractura. Sin embargo, la vertebroplastia no trata de restaurar la altura vertebral y/o la alineación sagital. Además, dado que no hay hueco en el hueso, el relleno vertebral se realiza con un menor control con menos cemento viscoso y, como consecuencia, resultan comunes las fugas del material de relleno.

La cifoplastia es un procedimiento quirúrgico mínimamente invasivo que tiene como objetivo la seguridad, mejorando la altura vertebral y estabilizando la FVC. Un balón inflable para cementación, guiado mediante imágenes de rayos X, se infla en el cuerpo vertebral fracturado. Esto compacta el hueso esponjoso interno, ya que empuja las cortezas fracturadas de vuelta hacia su posición normal. A continuación puede realizarse la fijación rellenando el hueco con un biomaterial con control de volumen con un cemento más viscoso. Aunque la cifoplastia se considera un tratamiento seguro y eficaz de las fracturas vertebrales por compresión, los estudios biomecánicos demuestran que la cementación ejerce tensión adicional en los niveles adyacentes. De hecho, este aumento de la rigidez puede disminuir la carga de rotura final de las vértebras adyacentes en un 8% a un 30% y provocar posteriores fracturas (Berlemann et al., J Bone Joint Surger y BR, 2002; 84:748-52) . La fractura por compresión de uno o más cuerpos vertebrales con posterioridad a la vertebroplastia o a la cifoplastia se denomina en el presente documento "fractura vertebral secundaria por compresión".

En un estudio clínico reciente, se observó una mayor tasa de fractura vertebral secundaria por compresión después de la cifoplastia en comparación con los datos históricos para las fracturas no tratadas. La mayoría de ellas se produjeron en un nivel adyacente dentro de los 2 meses siguientes a la intervención inicial. Después de este período de dos meses, hubo fracturas vertebrales secundarias por compresión sólo ocasionales que se produjeron en niveles alejados. Este estudio confirmó los estudios biomecánicos que demostraban que la cementación ejerce presión adicional en el nivel adyacente. (Fribourg et al., Incidence of subsequent vertebral fracture after kyphoplasty, Spine, 2004, 20, 2270-76) .

Teniendo en cuenta el aumento de la incidencia del uso de técnicas quirúrgicas mínimamente invasivas para el tratamiento de las fracturas vertebrales por compresión y la predisposición de las vértebras adyacentes a experimentar fracturas secundarias por compresión, existe una necesidad clínica no satisfecha para el tratamiento profiláctico y la prevención de las FVC secundarias.

Las fracturas del radio distal son un importante problema de salud pública y la principal fuente de morbilidad en las personas de edad avanzada. Se estima que cada año se producen 1, 4 millones de fracturas de muñeca, antebrazo y mano, y de... [Seguir leyendo]

1. Composición que consiste en:

a) una matriz biocompatible biorreabsorbible que consiste en: i) un material de armazón óseo que consiste en partículas de un fosfato cálcico poroso y ii) opcionalmente un aglutinante biocompatible; y b) una solución que consiste en PDGF a una concentración en un intervalo comprendido entre aproximadamente 0, 1 mg/ml y aproximadamente 1, 0 mg/ml en un tampón, en la que la solución está dispuesta en la matriz biocompatible para su uso en el tratamiento o el tratamiento profiláctico de un hueso con baja densidad ósea, en la que la composición facilita la formación de hueso.

2. Composición para su uso según la reivindicación 1, en la que la matriz biocompatible consiste en el material de armazón óseo.

3. Composición para su uso según la reivindicación 1, en la que la matriz biocompatible consiste en el material de armazón óseo y el aglutinante biocompatible.

4. Composición para su uso según la reivindicación 3, en la que el aglutinante biocompatible

i) comprende un material seleccionado del grupo que consiste en: una proteína, un polisacárido, un ácido nucleico, un hidrato de carbono, un polímero sintético, y mezclas de los mismos; y/o ii) está presente en una cantidad que va desde aproximadamente un 5 por ciento en peso hasta aproximadamente un 50 por ciento en peso de la matriz biocompatible, preferentemente aproximadamente un 20 por ciento en peso.

5. Composición para su uso según la reivindicación 3 o la reivindicación 4, en la que el aglutinante biocompatible es colágeno.

6. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que la baja densidad ósea se debe a la osteoporosis, el uso de corticosteroides o el tabaquismo.

7. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que el hueso con baja densidad ósea comprende una fractura ósea por osteoporosis o es un cuerpo vertebral de un paciente con osteoporosis, en concreto para el tratamiento profiláctico de una fractura vertebral por compresión, en concreto para el tratamiento profiláctico de una fractura vertebral secundaria por compresión.

8. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el hueso tratado es un húmero, cúbito, radio, fémur, tibia, peroné, rótula, hueso del tobillo, hueso de la muñeca, carpiano, metacarpiano, falange, tarso, metatarso, costilla, esternón, vértebra, escápula, clavícula, pelvis o sacro.

9. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que el fosfato cálcico poroso es β-fosfato tricálcico.

10. Composición para su uso según la reivindicación 9, en la que el β-fosfato tricálcico tiene unos poros interconectados.

11. Composición para su uso según cualquier reivindicación anterior, en la que el material de armazón:

i) comprende poros con diámetros que van desde aproximadamente 100 µm hasta aproximadamente 1 µm; y/o ii) tiene una porosidad superior a aproximadamente un 25%; y/o iii) comprende partículas y las partículas tienen un tamaño que va desde aproximadamente 1 µm hasta aproximadamente 5 mm.

12. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el material de armazón óseo consiste en partículas con un tamaño en un intervalo comprendido entre aproximadamente 100 micras y aproximadamente 400 micras, o entre aproximadamente 75 micras y aproximadamente 300 micras.

13. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la concentración de PDGF es aproximadamente 0, 3 mg/ml.

14. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el PDGF comprende:

15. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición se aplica al material ortopédico.

i) PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC o PDGF-DD, o una mezcla de los mismos; o ii) rhPDGF-BB o un fragmento del mismo.

16. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el material de armazón óseo puede fluir.

17. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el hueso tratado se encuentra en un sujeto que: i) tiene diabetes; ii) tiene osteoporosis; iii) es fumador; iv) es un usuario de esteroides; v) 10 tiene compromiso óseo debido a la bebida; y/o vi) tiene mala circulación.

18. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición se reabsorbe en el plazo de un año desde su implante.

19. Kit que comprende: un primer recipiente que comprende una solución que consiste en PDGF a una concentración en un intervalo comprendido entre aproximadamente 0, 1 mg/ml y aproximadamente 1, 0 mg/ml en un tampón; un segundo recipiente que comprende una matriz biocompatible biorreabsorbible que consiste en: i) un material de armazón que consiste en partículas de un fosfato cálcico poroso; y ii) opcionalmente un aglutinante biocompatible; para producir una composición según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento o el

tratamiento profiláctico de un hueso con baja densidad ósea.