Composiciones para reducir la formación de cicatrices durante la cicatrización de una herida.

Anexina para el uso en la reducción de cicatrices durante la cicatrización de heridas.

Composiciones para reducir la formación de cicatrices durante la cicatrización de una herida

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a composiciones e intervenciones, cuyo objetivo es mejorar la cicatrización de una herida reduciendo la formación de fibroblastos y la deposición de matriz extracelular y, por lo tanto, la formación de cicatrices.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La formación de cicatrices durante la cicatrización de una herida es un proceso no deseado cosméticamente, especialmente si las cicatrices se forman en la cara y otras partes del cuerpo visibles o que determinan la identidad. La formación de cicatrices también puede tener repercusiones sobre la salud. Un ejemplo destacado es la formación de la cicatriz de miocardio que tiene lugar después de un infarto de miocardio que afecta a la función cardíaca induciendo una remodelación cardíaca, reduciendo la adaptabilidad cardíaca y comprometiendo la conducción eléctrica normal a través del corazón.

Cuando estamos heridos, el cuerpo lanza una operación de rescate compleja. Unas células especializadas conocidas como fibroblastos que están presentes justo debajo de la superficie de la piel empiezan a actuar, entran en la matriz de la herida provisional (el coágulo) y empiezan a secretar colágeno para cerrar la herida tan rápido como sea posible. En principio, esta matriz es blanda y está cargada con factores de crecimiento. Los fibroblastos "se arrastran" alrededor de la matriz, atrayendo y reorganizando las fibras. La matriz se vuelve más resistente y, en un determinado momento, los fibroblastos paran de migrar y se convierten en células contráctiles potentes que se anclan a la matriz y unen los bordes de la herida.

Aunque este proceso cura una herida rápidamente, también puede llevar a un incremento del tejido fibroso. Después de un traumatismo en los órganos vitales tales como el corazón, pulmón, hígado y riñón, los fibroblastos excesivamente activos pueden continuar construyendo cadenas fibrosas, llevando a la formación de tejido de cicatrización que puede perjudicar la función del órgano. Esta condición, llamado "fibrosis", puede ser fatal. Los fibroblastos son también los culpables de los problemas provocados por implantes; si el implante es demasiado liso, nunca se incorpora debidamente en el tejido conjuntivo. No obstante, si es demasiado texturizado, se crea tejido de cicatrización a su alrededor y el tejido no funciona como es debido. Ocasionalmente, después de la cirugía plástica, también se puede crear en la piel un excesivo tejido de cicatrización antiestético. El proceso también puede causar problemas en los cultivos de célula madre mesenquimal; si el sustrato del cultivo es resistente, se deben hacer unos esfuerzos considerables para prevenir que las células madre se conviertan prematuramente en fibroblastos en lugar de en el tipo de célula deseada. Por tanto, el control de la rigidez del cultivo celular es fundamental.

Un fibroblasto es un tipo de célula que sintetiza y mantiene la matriz extracelular de muchos tejidos animales. Los fibroblastos proveen de una estructura (estroma) a muchos tejidos, y desempeñan un papel fundamental en la cicatrización de una herida. Son las células más comunes del tejido conjuntivo en animales.

La función principal de los fibroblastos es mantener la integridad estructural de los tejidos conjuntivos mediante la secreción continua de precursores de la matriz extracelular. Los fibroblastos segregan los precursores de todos los componentes de la matriz extracelular, principalmente la sustancia básica y una variedad de fibras. La composición de la matriz extracelular determina las propiedades físicas de los tejidos conjuntivos.

Los fibroblastos son morfológicamente heterogéneos con aspectos diversos dependiendo de su localización y actividad. Aunque son morfológicamente poco visibles, los fibroblastos transplantados de forma ectópica frecuentemente pueden retener la memoria posicional de la ubicación y contexto de tejido donde se han alojado previamente, al menos durante algunas generaciones.

A diferencia de las células epiteliales que recubren las estructuras del cuerpo, los fibroblastos no forman monocapas planas y no están restringidos por una fijación de polarización a una lámina basal lateral, aunque ellos pueden contribuir en los componentes de lámina basal en algunas situaciones (p. ej., los miofibroblastos subepiteliales en el intestino pueden segregar el componente de la laminina que contiene la cadena !-2, que sólo está ausente en zonas epiteliales asociadas al folículo que carecen del revestimiento de miofibroblastos) . Los fibroblastos también pueden migrar lentamente sobre el substrato como células individuales, de nuevo a diferencia de las células epiteliales. Mientras las células epiteliales forman el revestimiento de las estructuras del cuerpo, son los fibroblastos y el tejido conjuntivo los que esculpen el "volumen" de un organismo.

Nakao y compañeros han estudiado los efectos de la anexina A5 en los queratinocitos humanos normales (NHK) in vitro y en unos ensayos de herida quirúrgica para reepitelización (Nakao et al.: A new function of calphobindin I (annexin A5) : Promotion of both migration and urokinase-type plasminogen activator activity of normal human keratinocytes; Eur. J. Biochem. (1994) 223: 901-908) . Estos estudios in vitro mostraron estimulación por parte de la

calfobindina de la síntesis de uPA de queratinocitos epiteliales y su migración (pero no proliferación) . La aplicación tópica de calfobindina en las lesiones cutáneas de la piel de rata parecían estimular la reepitelización en estos experimentos.

Watanabe y compañeros han declarado que la anexina A5 estimula la cicatrización de una herida epitelial corneal in vitro e in vivo y que el aumento de uPA liberado de células epiteliales corneales puede contribuir a este efecto de la anexina A5 (Watanabe et al.; Promotion of Corneal Epithelial Wound Healing In Vitro and In Vivo by Annexin A5; Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2006 47: 1862-1868) .

No obstante, estos autores no sugieren el uso de anexinas de forma farmacéutica en el contexto de la formación de cicatrices.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Según la invención, se descubrió que la formación de cicatrices que tiene lugar durante la cicatrización de una herida de un mamífero se puede evitar o reducir administrándole al mamífero una anexina, que es un compuesto de unión de fosfatidilserina.

La reducción de la formación de cicatrices puede llevarse a cabo como parte de una terapia cosmética. Como alternativa, esto puede efectuarse como parte de la cirugía plástica, o como parte de un post-tratamiento de cirugía plástica.

La reducción de la formación de cicatrices también puede llevarse a cabo como parte de un tratamiento de prevención del colapso cardíaco.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS FORMAS DE REALIZACIÓN PREFERIDAS

En un primer aspecto, la invención se refiere a una anexina (un compuesto de unión de fosfatidilserina) para su uso en la prevención, inhibición o, de otra manera, para la reducción en la formación de cicatrices en la piel de un mamífero. Las formulaciones adecuadas farmacéuticamente son, especialmente, formulaciones para la administración intravenosa o tópica, tales como pomadas, cremas, emplastos y soluciones o suspensiones inyectables.

La formación de cicatrices reducida es importante en condiciones donde puede darse una fibrosis excesiva. Dicha condición puede ser una forma de formación patológica de la cicatriz de la piel (p. ej., formación de cicatriz hipertrófica o queloides) o una cicatriz interna o fibrosis. Como alternativa, la condición puede ser también una enfermedad fibrótica o trastorno como se ha mencionado anteriormente. Otras condiciones que se pueden tratar incluyen trastornos fibróticos de la piel tales como: esclerodemia, esclerosis sistémica, síndrome de Crest, esclerosis tuberosa con parches cutáneos, colagenoma cutáneo familiar, trastornos inmunológicos y metabólicos de la piel (porfiria cutánea tarda, enfermedad de injerto contra huésped crónica) , fascitis eosinofílica, lupus discoide eritematoso, dermatomiositis, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, fibrosis cutánea inducida por fármacos, enfermedad de Peyronie, fibrosis submucosa oral, fibrosis inducida después de exposiciones medioambientales y dietéticas, trastornos fibróticos de otros órganos que incluyen: fibrosis pulmonar/cardíaca, fibrosis/cirrosis hepática, fibrosis renal, fibrosis del tracto gastrointestinal, fibrosis inducida por fármacos (p. ej., después del transplante de órganos) , fibrosis del sistema nervioso periférico... [Seguir leyendo]

1. Anexina para el uso en la reducción de cicatrices durante la cicatrización de heridas.

2. Anexina para el uso según la reivindicación 1, donde la anexina debe ser administrada sistémicamente.

3. Anexina para el uso según la reivindicación 2, donde la anexina debe ser administrada a través de una inyección intravenosa.

4. Anexina para el uso según la reivindicación 1, donde la anexina debe ser administrada tópicamente a través de una crema, gel o loción.

5. Anexina para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la anexina es una anexina A5.

6. Anexina para el uso según la reivindicación 5, donde dicha anexina es una anexina que contiene un único residuo de cisteína en la parte cóncava de la molécula.

7. Anexina para el uso según la reivindicación 6, donde dicha anexina se acopla a una nanopartícula, preferiblemente un liposoma. 20

8. Anexina para el uso según la reivindicación 5 o 6, donde dicha anexina se acopla a un agente antiinfeccioso, antiinflamatorio, antimetaloproteinasa matricial, o un agente antiapoptótico, ya sea directamente o a través de una nanopartícula.

9. Anexina para el uso según la reivindicación 8, donde dicho antiinfeccioso pertenece a la clase de los antibióticos, dicho antiinflamatorio pertenece a la clase de los esteroides, o dicha antimetaloproteinasa matricial pertenece a la clase de compuestos químicos con un peso molar d.

15. 750 Da.

10. Anexina para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde la anexina debe ser administrada en una 30 dosis diaria entre 0, 002 y 10 mg/kg de peso corporal del paciente al día.

11. Anexina para el uso según la reivindicación 1, donde dicha cicatrización de herida es la cicatrización de un traumatismo de corazón.

12. Anexina para el uso en la prevención, inhibición o, de otra manera, reducción de la fibrosis en el corazón de un mamífero.

13. Anexina para el uso según la reivindicación 12, donde la anexina debe ser administrada a través de una inyección intravenosa, una inyección intradérmica o una inyección intrapericárdica. 40

14. Anexina para el uso según la reivindicación 12, donde el compuesto debe ser administrado a un mamífero que sufra un infarto de miocardio.

15. Anexina para el uso según la reivindicación 13 o 14, donde el compuesto debe ser administrado a un mamífero 45 como parte de un tratamiento para reducir la posibilidad de desarrollar un colapso cardíaco.

16. Anexina para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para el uso como parte de un procedimiento de intervención cardiovascular.

17. Anexina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para el uso como parte de la cirugía plástica.