Composiciones para la prevención y el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmune, y rechazo de trasplante.

Un compuesto purificado seleccionado del grupo que consiste de 3,

3',4',5-tetrametoxi-estilbeno, 3,3',4',5-tetraetoxi-estilbeno, y 3,4',5-trimetoxi-estilbeno para su uso en el tratamiento de la sepsis.

Composiciones para la prevención y el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmune, y rechazo de trasplante.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se define en las reivindicaciones y se refiere a composiciones y su utilización en la reducción de uno o más síntomas de una enfermedad inflamatoria mediante la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto purificado con la Fórmula A como se define en las reivindicaciones. Los usos médicos de la invención son para la prevención, mejora, y tratamiento de una enfermedad inflamatoria que es sepsis o asma.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, y el rechazo de trasplantes ejercen una carga personal y económica devastadora. La enfermedad inflamatoria se produce cuando se inicia una respuesta inflamatoria que es inadecuada y/o no se resuelve de una manera normal sino que persiste y produce un estado inflamatorio crónico. Los ejemplos de algunas de las enfermedades inflamatorias más comunes y problemáticas son las sepsis, choque séptico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino (EII) , psoriasis, asma, enfisema, colitis y lesiones por isquemia-reperfusión. En particular, la sepsis, que es una respuesta inflamatoria sistémica a la infección, produce un fallo multiorgánico a través de la coagulación intravascular diseminada (CID) . En esta enfermedad, los procesos de auto-amplificación contribuyen a acelerar más las anomalías de la coagulación, la inflamación, y las lesiones endoteliales. La sepsis da lugar a 700.000 hospitalizaciones aproximadamente, de las cuales el 45% evolucionan a choque séptico que dan lugar a 100.000 muertes, lo que hace del choque séptico la décima causa de muerte en EE.UU.

Para controlar la sepsis se han intentado diversos enfoques que incluyen antisuero anti-LPS, antisuero anti-CD14, antisuero anti-TNFα o receptor soluble de TNFα, antisuero anti-IL1 o antagonista de IL1-R, antagonista de PAF, IL-10, inhibidores de la vía del factor tisular, glucocorticoides, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) e inhibidores del óxido de nitrógeno (NO) . Sin embargo, ninguno de estos enfoques ha proporcionado resultados beneficiosos significativos en ensayos clínicos en seres humanos si hay sepsis.

El documento WO 99/59561 A desvela el resveratrol y el piceatanol para su utilización en el tratamiento de un estado patológico que comprende infiltración de neutrófilos y liberación de mieloperoxidasa (MPO) .

El documento FR-A-2 778 337 desvela derivados de estilbeno tales como resveratrol y piceatanol para su uso en el tratamiento de dermatitis, diabetes y acné.

El documento WO 01/42231 A desvela una serie de compuestos de estilbeno tales como 3, 5-dihidroxi-4isopropilestilbeno para su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y enfermedades inflamatorias.

El documento WO 01/34138 A desvela el compuesto resveratrol para su utilización en el tratamiento de cáncer, inflamación y enfermedad de Alzheimer.

El documento WO 01/30336 A desvela formulaciones farmacéuticas que comprenden resveratrol para su uso en el tratamiento de la psoriasis y la dermatitis de contacto alérgica.

Freya Wolter y col., Drugs of the Future, vol. 27, nº 10, octubre de 2002, páginas 949-959, "Biological activities of resveratol and its analogs" desvela el resveratrol y compuestos de estilbeno relacionados para su uso en el tratamiento de la inflamación y enfermedades alérgicas.

El documento WO 02/14252 A desvela una serie de compuestos de estilbeno como para la Fórmula A genérica que se pueden utilizar para el tratamiento de la diabetes y la sepsis.

Fai Tsang y col., Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 293, nº 1, 26. Abril de 2002, páginas 72-78, "Inhibitors of the tyrosine kinase signalling cascade attenuated thrombin-induced guinea pig airway smooth muscle cell proliferation" desvela la inhibición in vitro de la proliferación de células ASM con el inhibidor de Syk piceatanol.

Así, aún existe la necesidad de composiciones y procedimientos para la prevención y tratamiento de una enfermedad inflamatoria que es sepsis o asma.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

la invención se define en las reivindicaciones y proporciona composiciones y su utilización para la prevención y tratamiento de una enfermedad inflamatoria que es sepsis o asma.

La invención proporciona un compuesto purificado seleccionado del grupo constituido por 3, 3’, 4’, 5tetrametoxi-estilbeno, 3, 3’, 4’, 5-tetraetoxi-estilbeno, y 3, 4’, 5-trimetoxi-estilbeno para uso en el tratamiento de la sepsis.

La invención proporciona además un compuesto purificado seleccionado del grupo constituido por piceatanol, 3, 3’, 4’, 5-tetrametoxi-estilbeno, 3, 3’, 4’, 5-tetraetoxi-estilbeno para su uso en el tratamiento del asma.

En una forma de realización, la invención proporciona un compuesto para su uso en la reducción de uno o más síntomas de una enfermedad inflamatoria que es la sepsis o el asma, dicho uso que comprende la 15 administración a un sujeto de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto purificado que tiene la siguiente estructura de la Fórmula A

en la que: cada uno de R1, R2, R3 y R4 es -OH, y el compuesto es piceatanol. En otra alternativa, cada uno de R1, R2, R3 y R4 es -OCH3, y el compuesto es 3, 3’, 4’, 5-tetrametoxi-estilbeno. En una alternativa adicional, cada uno de R1, R2, R3, y R4 es -OCH2-CH3, y el compuesto es 3, 3’, 4’, 5-tetraetoxi-estilbeno. En una alternativa adicional, cada uno de R1, R2 y R4 es -OCH3, R3 es -H, y el compuesto es 3, 3’, 4’, 5-trimetoxi-estilbeno. En otra forma de realización, el compuesto es piceatanol o 3, 4’, 5-tetrametoxi-estilbeno.

La invención proporciona además compuestos para su uso en la reducción de uno o más síntomas de una dolencia seleccionada entre la sepsis y el asma, dicho uso que comprende la administración a un sujeto de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto purificado que tiene la siguiente estructura de Fórmula A,

en la que: cada uno de R1, R2, R3 y R4 es -OH, y el compuesto es piceatanol. En otra alternativa, cada uno de R1, R2, R3, y R4 es -OCH3, y el compuesto es 3, 3’, 4’, 5-tetrametoxi-estilbeno. En una alternativa adicional, cada uno de R1, R2, R3, y R4 es -OCH2-CH3, y el compuesto es 3, 3’, 4’, 5-tetraetoxi-estilbeno. En una alternativa adicional, cada uno de R1, R2 y R4 es -OCH3, R3 es -H, y el compuesto es 3, 4’, 5-trimetoxi-estilbeno. En una forma de realización, el sujeto es un ser humano. En otra forma de realización, el sujeto es un ratón. En aún otra forma de realización, el sujeto es un cánido. En una forma de realización preferida, el compuesto es piceatanol o 3, 3’, 4’, 5-tetrametoxi-estilbeno. En una forma de realización, la administración se realiza por vía parenteral, oral, intraperitoneal, o intranasal. En otra forma de realización, la administración se realiza antes de la manifestación de uno o más síntomas de la sepsis, simultáneamente con la manifestación de uno o más síntomas de la sepsis, y/o después de la manifestación de uno o más síntomas de la sepsis.

En otra alternativa, el compuesto purificado tiene la siguiente estructura de Fórmula A,

en la que: cada uno de R1, R2, R3 y R4 es -OH, y el compuesto es piceatanol. En otra alternativa, cada uno de R1, R2, R3, y R4 es -OCH3, y el compuesto es 3, 3’, 4’, 5-tetrametoxi-estilbeno. En una alternativa adicional, cada uno de R1, R2, R3, y R4 es -OCH2-CH3, y el compuesto es 3, 3’, 4’, 5-tetraetoxi-estilbeno. En una alternativa adicional, cada uno de R1, R2 y R4 es -OCH3, R3 es -H, y el compuesto es 3, 4’, 5-trimetoxi-estilbeno. En un aspecto relacionado, el compuesto purificado presenta la siguiente estructura de Fórmula A,

en el que: (a) cada uno de R1, R2, R3 y R4 se selecciona independientemente entre hidrido, hidroxi, alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, azúcar de piranosa, y azúcar de furanosa, (b) cada uno de α y β es de 1 a 5 átomos 20 seleccionados independientemente entre uno o más de oxígeno, carbono, azufre, nitrógeno, y fósforo, en el que los átomos de oxígeno, carbono, azufre, nitrógeno y fósforo están unidos entre sí por uno o más enlaces sencillos o uno o más dobles enlaces, y en el que cada uno de los átomos de oxígeno, carbono, azufre, nitrógeno y fósforo además están opcionalmente unidos a un hidrido o... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto purificado seleccionado del grupo que consiste de 3, 3’, 4’, 5-tetrametoxi-estilbeno, 3, 3’, 4’, 5

tetraetoxi-estilbeno, y 3, 4’, 5-trimetoxi-estilbeno para su uso en el tratamiento de la sepsis. 5

2. Un compuesto purificado seleccionado del grupo que consiste en piceatanol, 3, 3’, 4’, 5-tetrametoxi-estilbeno, 3, 3’, 4’, 5-tetraetoxi-estilbeno para su uso en el tratamiento del asma.

3. El compuesto para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que dicho compuesto se formula para 10 la administración a un ser humano, un ratón, o un cánido.

4. El compuesto para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho compuesto se formula para la administración por vía parenteral, oral, intraperitoneal, o nasal.

5. El compuesto para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho compuesto se formula para su administración antes, simultáneamente con, o después de la manifestación de uno o más síntomas de dicha enfermedad.