Composiciones farmacéuticas que comprenden trigonelina y 4-hidroxiisoleucina y su proceso de preparación.

Una composición farmacéutica que comprende trigonelina o sus derivados ácidos y 4-hidroxiisoleucinao sus derivados,

opcionalmente junto con excipientes, para su uso en el tratamiento de una afección asociada conbajos niveles de dopamina seleccionada entre enfermedad de Parkinson y relajación muscular, en la que laconcentración de trigonelina o sus derivados oscila entre el 30 y el 90% y la concentración de 4-hidroxiisoleucina osus derivados oscila entre el 10 y el 30%.

Composiciones farmacéuticas que comprenden trigonelina y 4-hidroxiisoleucina y su proceso de preparación

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere a una nueva composición y a su preparación a partir de fuentes naturales. Esta invención también se refiere a la aplicación de una nueva composición como agente dopaminérgico con aplicaciones en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la dopamina como la enfermedad de Parkinson.

Esta invención también se refiere a la aplicación como relajante muscular y para disminuir los efectos secundarios producidos por los fármacos antipsicóticos.

ANTECECENTES Y TÉCNICA PREVIA DE LA INVENCIÓN

En el documento WO 2004/100968 A2 se describe una composición que comprende trigonelina, 4-hidroxiisoleucina y una fibra soluble, opcionalmente junto con aditivos farmacéuticamente aceptables. La composición puede usarse para el tratamiento de la diabetes. Además se describe un proceso para la preparación de la composición. El procedimiento comprende descascarilla semillas de fenogreco y extraer las semillas descascarilladas con hidroalcohol. A continuación, el extracto se concentra al vacío para eliminar el alcohol y, después el concentrado se deslipidiza con n-hexano. Posteriormente, el concentrado deslipidizado se diluye y filtra para eliminar material insoluble y obtener un material resultante.

En el documento US 2005/226948 A1 se describe una composición que comprende trigonelina y 4-hidroxiisoleucina para potenciar el transporte de glucosa dentro del músculo en el organismo de un mamífero con el fin de equilibrar los niveles de azúcar ayudando al organismo a hacer más rentable el uso de insulina endógena. En el párrafo [0093] del documento US 2005/226948 A1 se describe un procedimiento para la extracción de semillas de fenogreco en el que dichas semillas se extraen usando un primer disolvente para obtener un residuo de semillas y un extracto de semillas. El residuo de semillas se destila y el residuo de semillas destilado se concentra al vacío para separa el aceite de semillas de fenogreco y el primer disolvente. El extracto de semillas se extrae usando un segundo disolvente para obtener un segundo residuo de semillas y un extracto de semillas concentrado. Este extracto de semillas concentrado se concentra de nuevo al vacío para separa un segundo extracto de semillas concentrado del segundo disolvente. Tras enfriar el segundo extracto de semillas concentrado a temperatura ambiente y separarle en proteínas sin procesar y sobrenadante, el sobrenadante se diluye con agua destilada.

El documento WO 2006/084964 A1 se refiere a una composición fitosanitaria para el tratamiento de plantas. La composición contiene al menos un compuesto activo seleccionado entre trigonelina, 4-hidroxiisoleucina, saponinas, sapogeninas esteroideas y triterpenoides y ácido nicotínico.

En el documento WO 2005/021596 A1 se describe una composición para facilitar y apoyar el metabolismo y el transporte de glucosa e hidratos de carbono dentro de las células musculares, promover la función y el crecimiento muscular, promover la síntesis de glucógeno, potenciar el consumo de glucosa, estimular a las células beta del páncreas, promover la recuperación metabólica, promover la recuperación muscular, promover la masa muscular magra y promover la quema de grasas. La composición puede derivar, aislarse y/o extraerse de semillas de fenogreco.

La dopamina es una hormona y un neurotransmisor presente tanto en vertebrados como en invertebrados. Químicamente, es una feniletilamina presente en el cerebro que actúa como neurotransmisor activando los receptores específicos de dopamina (D1-D5) . La dopamina tiene muchas funciones en el cerebro, incluyendo funciones importantes en el comportamiento y conocimiento, actividad motora, motivación y recompensa, regulación de producción de la leche, sueño, estado de ánimo, atención y aprendizaje. La dopamina tiene una función importante en el apetito, sociabilidad, transcendencia, trastornos del comportamiento, inhibición latente e impulso creativo. La dopamina también está implicada en la regulación de la secreción de prolactina.

Niveles inadecuados de dopamina desencadenan síntomas como temblores, rigidez y bradiquinesia (lentitud de movimientos) . En sujetos sanos, las neuronas producen y liberan dopamina en el cerebro y en otras partes del organismo. Cuando la dopamina es liberada por una neurona, esta es recibida por los receptores de la siguiente neurona. Esta reacción en cadena lleva finalmente a la estimulación de los nervios. Diversos trastornos neurológicos pueden interferir con la producción de dopamina y hacer que desciendan los niveles de dopamina en el cerebro. Los niveles anómalos de dopamina también pueden producir diversos trastornos, algunos de los cuales son crónicamente degenerativos (como la enfermedad de Parkinson) .

La dopamina influye fuertemente tanto sobre el área motora del cerebro como sobre el área del pensamiento. Un tipo de dopamina participa en el movimiento y en el sistema motor. Cuando los niveles de dopamina disminuyen por debajo del «intervalo normal», se establecen problemas motores y de movimiento importantes. Es sabido que niveles muy bajos de dopamina en las áreas motoras del cerebro producen la enfermedad de Parkinson con síntomas como: rigidez y agarrotamiento muscular, encorvamiento/postura inestable, pérdida de equilibrio y coordinación, alteración de la marcha (patrón de caminar) , lentitud de movimientos y dificultad para realizar movimientos voluntarios, marcha/caminar a pequeños pasos, dolor muscular, temblores y sacudidas, expresión facial con aspecto de máscara, habla lenta y monotono, alteración de las habilidades motoras finas, caídas durante la marcha y alteración de la capacidad cognitivo/intelectual.

Niveles bajos de dopamina alteran la capacidad para concentrarse en el entorno o centrarse en tareas, actividades o conversaciones. Los niveles bajos de dopamina hacen que sea muy difícil concentrarse y centrarse sobre algo y también se asocian con el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (TDAH)

La dopamina también tiene un papel fundamental en la inhibición de la secreción de prolactina. La prolactina es una hormona peptídica secretada por las células lactótropas en la glándula pituitaria. La prolactina tiene una función principal en la lactancia y en la gratificación sexual (que está producida por bajos niveles de dopamina. Son necesarios niveles adecuados de dopamina para la excitación sexual) . La dopamina actúa como el principal factor inhibidor de prolactina y es secretada dentro de la sangre portal por las neuronas del hipotálamo, se une a los receptores de la células lactótropas e inhibe tanto la síntesis como la secreción de prolactina. El aumento en los niveles de prolactina tiene muchos efectos perjudiciales como infertilidad, síndrome de ovario poliquístico (SOPQ) , cefaleas, reducción de la lívido y problemas de visión. Los niveles altos de prolactina son debido a muchos factores como el estrés físico y mental. Por tanto, un compuesto dopaminérgico (aquel que aumenta los niveles de dopamina) tendrá una función principal en la regulación (limitación) de los niveles de prolactina, controlando de ese modo los diversos efectos de los altos niveles de prolactina.

Se encuentra que el ejercicio crónico y extenuante como el que practican atletas, culturistas y deportistas en general, también puede inducir un aumento del nivel de prolactina. Este aumento de la prolactina disminuye su libido e induce disfunción sexual. Por tanto, pueden usarse fármacos dopaminérgicos para disminuir los niveles de prolactina y eliminar, de este modo, los efectos secundarios manteniendo esta hormona dentro de los límites fisiológicos.

Puede usarse fármacos dopaminérgicos como relajantes musculares ya que inhiben la excitación producida por la acetilcolina. Por tanto, la sustancia dopaminérgica de esta invención puede usarse como relajante muscular en la fisiología del ejercicio, como anestesia y en casos de espasmos musculares.

Uno de los principales efectos de los niveles bajos de dopamina son los trastornos del movimiento. Los trastornos del movimiento son un grupo de enfermedades y síndromes que afectan a la capacidad para producir y controlar los movimientos. La producción de cualquier forma de movimiento, incluso movimientos sencillos, requiere de la coordinación y acción de una compleja red de señales. La alteración de cualquier porción de este sistema puede hacer que una persona realice movimientos demasiado débiles, demasiado enérgicos, demasiado descoordinados o muy mal controlados para la tarea que se tiene entre manos. Puede producirse... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende trigonelina o sus derivados ácidos y 4-hidroxiisoleucina o sus derivados, opcionalmente junto con excipientes, para su uso en el tratamiento de una afección asociada con bajos niveles de dopamina seleccionada entre enfermedad de Parkinson y relajación muscular, en la que la concentración de trigonelina o sus derivados oscila entre el 30 y el 90% y la concentración de 4-hidroxiisoleucina o sus derivados oscila entre el 10 y el 30%.

2. La composición farmacéutica según se reivindica en la reivindicación 1, en la que la trigonelina se obtiene de fuentes vegetales o animales.

3. La composición farmacéutica según se reivindica en la reivindicación 1, en la que la trigonelina se obtiene de Trigonella foenum graecum and Coffea arabica.

4. La composición farmacéutica según se reivindica en la reivindicación 1, en la que los derivados ácidos de trigonelina se seleccionan entre el grupo compuesto por derivados clorhidrato, derivados acetato, derivados citrato y derivados benzoato, preferiblemente derivados clorhidrato.

5. La composición farmacéutica según se reivindica en la reivindicación 1, en la que la 4-hidroxiisoleucina se obtiene de fuente vegetales, preferiblemente de Trigonella foenum graceum.

6. La composición farmacéutica según se reivindica en la reivindicación 1, en la que los derivados ácidos de 4-hidroxiisoleucina se seleccionan entre el grupo compuesto por derivados clorhidrato, derivados acetato, derivados citrato y derivados benzoato, preferiblemente derivados clorhidrato.

7. La composición farmacéutica según se reivindica en la reivindicación 1, en la que los excipientes se seleccionan entre el grupo compuesto por agentes de granulación, agentes de unión, agentes lubricantes, agentes de desintegración, agentes edulcorantes, deslizantes, antiadherentes, agentes antiestáticos, tensioactivos, antioxidantes, gomas, agentes de recubrimiento, agentes colorantes, agentes aromatizantes, plastificantes, conservantes, agentes de suspensión, agentes emulsionantes y agentes de esferoidización.

8. La composición farmacéutica según se reivindica en la reivindicación 1, en la que la composición se formula en forma de dosis de administración seleccionada entre un grupo compuesto por comprimido, pastilla para chupar, gragea, suspensiones acuosas u oleosas, pomada, parche, gel, loción, dentrífico, cápsula, emulsión, cremas, pulverizador, gotas, polvos o gránulos dispersables, emulsión en cápsulas de gel duro o blando, jarabe, elixires, productos fitomedicinales, productos medicinales y alimentos.

9. La composición farmacéutica según se reivindica en la reivindicación 1 para su uso en la disminución de los efectos secundarios producidos por fármacos antipsicóticos.

10. Un proceso de preparación de la composición farmacéutica de la reivindicación 1, en el que el proceso comprende las etapas de: a) extraer una solución limpia que contiene trigonelina y 4-hidroxiisoleucina de una fuente vegetal y b) opcionalmente precipitar derivados ácidos de trigonelina y 4-hidroxiisoleucina a partir de la solución limpia y obtener dicha composición,

en la que la solución limpia se extrae a partir de las plantas Trigonella foenum graecum y/o Coffea arabica que comprende las etapas de:

a. descascarillar las semillas de Trigonella y/o Coffea arabica;

b. deslipidizar las semillas de Trigonella descascarilladas usando hexano como disolvente;

c. pasar una mezcla de disolvente de alcohol alifático y agua en una proporción 1:9 a 9:1 a través de las semillas descascarilladas para extraer un disolvente que contiene trigonelina y aminoácidos.

d. concentrar al vacío el disolvente para obtener una masa semisólida;

e. disolver la masa semisólida en agua desionizada para obtener una solución limpia;

f. pasar la solución limpia de la etapa (e) a través de una resina de intercambio iónico para retener los aminoácidos y la trigonelina;

g. eluir la columna y concentrar el eluído para obtener la masa resultante;

h. secar la solución limpia de la masa resultante para obtener un polvo granulado y

i. disolver el polvo en un disolvente para obtener dicha solución limpia que contiene trigonelina y aminoácidos.

11. El proceso según se reivindica en la reivindicación 10, en el que los excipientes se seleccionan entre un grupo compuesto por agentes de granulación, agentes de unión, agentes lubricantes, agentes de desintegración, agentes edulcorantes, deslizantes, antiadherentes, agentes antiestáticos, tensioactivos, antioxidantes, gomas, agentes de recubrimiento, agentes colorantes, agentes aromatizantes, plastificantes, conservantes, agentes de suspensión, agentes emulsionantes y agentes de esferoidización.

12. El proceso según se reivindica en la reivindicación 10, en el que los derivados ácidos se seleccionan entre el grupo compuesto por derivados clorhidrato, derivados acetato, derivados citrato y derivados benzoato, preferiblemente derivados clorhidrato.

13. El proceso según se reivindica en la reivindicación 10, en el que las semillas se descascarillan preferiblemente hasta un tamaño de aproximadamente 2 mm de espesor.

14. El proceso según se reivindica en la reivindicación 10, en el que la proporción entre alcohol alifático y agua en la mezcla de disolventes preferiblemente es 7:3.

15. El proceso según se reivindica en la reivindicación 10, en el que el alcohol alifático es etanol.

16. El proceso según se reivindica en la reivindicación 10, en el que la columna se eluye con solución acuosa o alcohólica de amoníaco.

17. El proceso según se reivindica en la reivindicación 10, en el que el disolvente se selecciona entre el grupo compuesto por compuestos aromáticos heterocíclicos, compuestos alifáticos, cetonas, cianidas, alcoholes, nitrilos, ésteres, éter y mezclas de uno o más de estos.

18. El proceso según se reivindica en la reivindicación 10, en el que el disolvente es etanol.

19. El proceso según se reivindica en la reivindicación 10, en el que la concentración se realiza a una temperatura que oscila entre 40 y 80ºC.

20. El proceso según se reivindica en la reivindicación 10, en el que el aminoácido es 4–hidroxiisoleucina.

21. Una composición farmacéutica que comprende trigonelina o sus derivados ácidos y 4-hidroxiisoleucina

o sus derivados ácidos, opcionalmente junto con excipientes para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en un sujeto que necesita de dicho tratamiento.

22. La composición farmacéutica de la reivindicación 21, en la que el sujeto es un animal, incluido un ser humano.

23. Una composición farmacéutica que comprende trigonelina o sus derivados ácidos y 4-hidroxiisoleucina

o sus derivados ácidos, opcionalmente junto con excipientes para su uso en el tratamiento de los efectos secundarios provocados por antagonistas de los receptores de dopamina en un sujeto que necesita de dicho tratamiento, en la que los efectos secundarios son trastornos de movimiento causados por el bloqueo de los receptores de dopamina por antagonistas de receptores de dopamina.

24. La composición farmacéutica de la reivindicación 23, en la que el sujeto es un animal, incluido un ser humano.