Composiciones farmacéuticas de sabor enmascarado con agentes porogénicos gastrosolubles.

Una composición farmacéutica que contiene una pluralidad de partículas de sabor enmascarado,

las cuales a suvez contienen:

(a) una partícula de núcleo que contiene el fármaco; y

(b) se divulga una membrana enmascaradora del sabor sobre dicha partícula de núcleo que contiene el fármaco,consistente en una combinación de un polímero no hidrosoluble y un agente porogénico inorgánico u orgánicogastrosoluble, en una proporción que va desde 95/5 a 50/50, con un grosor comprendido entre el 5 % y el50 %, basado en el peso de la partícula recubierta y en un tamaño promedio de partículas no superior a 400 μm, con la particularidad de que la composición exhibe un enmascaramiento aceptable del sabor cuandose sitúa la composición en la cavidad oral durante 60 segundos, y la composición libera no menos del 60 %del fármaco en 30 minutos al someterla a ensayo de disolución utilizando el Aparato 2 de la Farmacopea deEstados Unidos (palas a 50 rpm en 900 ml de tampón con un pH de 1,2), y de que el agente porogénicogastrosoluble es insoluble en agua y saliva pero soluble en un fluido gástrico

Composiciones farmacéuticas de sabor enmascarado con agentes porogénicos gastrosolubles

Campo técnico La presente invención se refiere a una composición de comprimido bucodispersable (CBD) que incluye micropartículas de sabor enmascarado de uno o más ingredientes farmacéuticos activos aptos para la administración oral para el tratamiento de enfermedades, y microgránulos de dispersión rápida que incluyen un agente disgregante y un alcohol del azúcar o un sacárido, o bien una mezcla de ambos, cada uno de los cuales tiene un diámetro promedio de partícula no superior a 30 μm. La composición CBD multiparticulada contiene microgránulos de dispersión rápida y partículas de núcleo que contienen un fármaco (cristales o gránulos, perlas o pellets de uno o varios ingredientes farmacéuticos activos) , recubiertos por una membrana enmascaradora del sabor formada por un polímero no hidrosoluble en combinación con uno o varios agentes porogénicos tales como sales inorgánicas u orgánicas que son prácticamente insolubles en agua y saliva, pero solubles en un tampón ácido.

La composición CBD multiparticulada se disgrega rápidamente en contacto con la saliva al introducirla en la cavidad oral, formando una suspensión fluida y fácil de ingerir que contiene partículas recubiertas que proporcionan un enmascaramiento aceptable y asegura una liberación rápida y sustancialmente completa de la dosis al llegar al estómago, aumentando así las probabilidades de lograr la bioequivalencia con el producto de liberación inmediata (LI) de referencia. La invención proporciona además un método para la fabricación de comprimidos bucodispersables que contienen microgránulos de dispersión rápida y micropartículas con un enmascaramiento aceptable del sabor (cristales, pellets, gránulos o perlas que contienen el fármaco) con un tamaño de partícula promedio no superior a alrededor de 400 μm, más concretamente no superior a alrededor de 300 μm, a fin de proporcionar una sensación suave en boca que no deje regusto (textura no arenosa o sabor no calcáreo) tras la ingestión de la suspensión.

Antecedentes de la invención Existen dos tipos ampliamente extendidos de formas farmacéuticas para la medicación por administración oral: comprimidos y cápsulas. Sin embargo, tales formas farmacéuticas comportan varios inconvenientes. Por ejemplo, se estima que el 50 % de la población tiene problemas para ingerir comprimidos (véase Seager en Journal of Pharmacol, and Pharm. 50, páginas 375-382, 1998) ; la ingestión de comprimidos o cápsulas resulta especialmente difícil para personas de edad avanzada, y es difícil medicar a niños que son incapaces o se resisten a tragar comprimidos o cápsulas. Esto da lugar a una adherencia deficiente al tratamiento o incluso a su incumplimiento, con el consiguiente impacto negativo sobre la eficacia del tratamiento. El sabor amargo de muchos principios activos impide esparcir fácilmente la medicación sobre alimentos tales como compota de manzana, un método habitualmente utilizado para administrar la medicación a los niños. La forma farmacéutica convencional en cápsula o comprimido también es inconveniente para personas que están desplazándose continuamente y que a menudo no tienen acceso inmediato a agua potable o bebidas. No hace mucho tiempo se introdujeron los comprimidos masticables que contienen partículas de sabor enmascarado y que pueden masticarse sin liberar un sabor amargo, y tales comprimidos lograron una buena acogida por parte de los niños.

Los núcleos que contienen el fármaco amargo incorporados en comprimidos masticables poseen recubrimientos gruesos consistentes básicamente en polímeros no hidrosolubles tales como la etilcelulosa, para resistir la fractura durante la compresión del comprimido y/o durante la masticación y la liberación concomitante del principio activo amargo. Por consiguiente, la liberación sustancialmente completa del fármaco desde tales comprimidos masticables en el tracto gastrointestinal tarda un mínimo de 2 horas. Más recientemente se han introducido formas farmacéuticas en comprimidos bucodispersables (CBD) , los cuales se disuelven o se disgregan rápidamente en la cavidad oral y por lo tanto pueden tomarse sin agua. Estos medicamentos resultan cómodos tanto para personas de edad avanzada como para niños o personas que se desplazan constantemente.

Una formulación de comprimido bucodispersable ideal que contiene microgránulos de dispersión rápida y micropartículas que contienen el fármaco (cristales, pellets, gránulos o perlas que contienen el fármaco) , recubiertos por una membrana enmascaradora del sabor (si fuera necesaria) debería disgregarse rápidamente en contacto con la saliva en la cavidad oral, formando una suspensión fluida y fácil de ingerir que contiene partículas de fármaco de sabor enmascarado con un diámetro promedio de partícula no superior a alrededor de 400 μm, a fin de proporcionar una sensación suave en boca que no deje regusto (esto es, liberación escasa o mínima del fármaco con una textura no arenosa y sabor no calcáreo) hasta su deglución, y debería proporcionar una liberación rápida y sustancialmente completa al llegar al estómago, a fin de ser bioequivalente al producto de referencia.

Como ya se ha indicado, la mayoría de los ingredientes farmacéuticos activos presentes en el mercado son amargos en mayor o menor medida. A fin de eliminar/minimizar la liberación del fármaco en la cavidad oral, aplicando el estado de la técnica previo habitualmente se enmascaraba el sabor amargo del fármaco incorporando una membrana polimérica gruesa alrededor de la partícula de fármaco, generalmente mediante microencapsulación (coacervación por separación de fases) o recubrimiento de lecho fluidizado para preparar formas farmacéuticas de liberación inmediata (comprimidos masticables, dispersiones, sobres, suspensiones) . Sin embargo, el recubrimiento con polímeros insolubles en agua, tales como etilcelulosa (EC) , acetato de celulosa (AC) , acetoftalato de celulosa, acetato de polivinilo, polímeros Eudragit® RS, RL, L, S y NE30D, resulta en unos perfiles de disolución más lentos y, con no poca frecuencia, en unas propiedades de liberación sostenida.

Algunos productos comercializados, que son típicamente formas farmacéuticas de liberación inmediata con base convencional o efervescente, presentan una entrada en acción rápida con un Tmáx de alrededor de una hora o menos. Una consecuencia indeseable del enmascaramiento del sabor utilizando un polímero no hidrosoluble por sí solo o en combinación con un polímero hidrosoluble suele ser una liberación más lenta del fármaco en el tracto gastrointestinal. Eudragit E (EPO o E1 00) , un copolímero compuesto por metacrilato de dimetilaminoetilo y ésteres neutros de ácido metacrílico con un peso molecular promedio de 150 000 y un pKa de 6, 3, es soluble en fluido gástrico por debajo de un pH de 5, mientras que se hincha y/o es permeable en agua y soluciones tampón por encima de un pH de 5, 0. La saliva suele situarse en un rango de pH comprendido entre 6, 7 y 7, 4. Por lo tanto, es probable que se consiga un enmascaramiento eficaz del sabor en la cavidad oral, aunque tan solo durante un tiempo muy limitado, si el núcleo de fármaco está recubierto por Eudragit E100/EPO exclusivamente o en combinación con un agente hidrosoluble.

Desde un punto de vista farmacéutico y práctico, los inventores de la presente invención han examinado diversos métodos de enmascaramiento del sabor de ingredientes farmacéuticos activos amargos adecuados para su incorporación a comprimidos bucodispersables que tengan la propiedad de disgregarse rápidamente en la cavidad oral sin dejar regusto (buena sensación cremosa en boca) y que además proporcionen una liberación rápida sustancialmente completa de la dosis en el estómago, incrementando así las probabilidades de alcanzar la bioequivalencia con el producto de referencia. El método de producción de micropartículas de sabor enmascarado (tamaño promedio de partícula de aproximadamente 100-400 μm) conforme a la presente invención que contengan uno o varios ingredientes farmacéuticos activos amargos incluye el recubrimiento con una membrana de las partículas del núcleo que contienen el fármaco (cristales, microgránulos, perlas recubiertas de fármaco o extruidas/esferonizadas) con una mezcla de un polímero no hidrosoluble, como por ejemplo etilcelulosa o acetato de polivinilo, y uno o varios agentes porogénicos gastrosolubles, tales como sales inorgánicas u orgánicas, en una proporción aproximada de 50/50 a 95/5 para un incremento del peso no inferior a aproximadamente el 5 % y no superior a aproximadamente el 50 %, basado en el peso total de la partícula recubierta.... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que contiene una pluralidad de partículas de sabor enmascarado, las cuales a su vez contienen:

(a) una partícula de núcleo que contiene el fármaco; y

(b) se divulga una membrana enmascaradora del sabor sobre dicha partícula de núcleo que contiene el fármaco, consistente en una combinación de un polímero no hidrosoluble y un agente porogénico inorgánico u orgánico gastrosoluble, en una proporción que va desde 95/5 a 50/50, con un grosor comprendido entre el 5 % y el 50 %, basado en el peso de la partícula recubierta y en un tamaño promedio de partículas no superior a 400 μm, con la particularidad de que la composición exhibe un enmascaramiento aceptable del sabor cuando se sitúa la composición en la cavidad oral durante 60 segundos, y la composición libera no menos del 60 % del fármaco en 30 minutos al someterla a ensayo de disolución utilizando el Aparato 2 de la Farmacopea de Estados Unidos (palas a 50 rpm en 900 ml de tampón con un pH de 1, 2) , y de que el agente porogénico gastrosoluble es insoluble en agua y saliva pero soluble en un fluido gástrico.

2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que además incluye:

(c) una pluralidad de microgránulos de dispersión rápida con un tamaño promedio de partículas no superior a aproximadamente 300 μm, los cuales contienen (i) un agente disgregante y (ii) un alcohol del azúcar o un sacárido o una combinación de estos, cada uno de los cuales tiene un diámetro promedio de partícula no superior a 30 μm; y

(d) uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables,

con la particularidad de que dicha composición como comprimido exhibe al menos una de las siguientes propiedades:

(1) una friabilidad del comprimido no superior al 1 %, que la convierte en apta para el envasado en blísters y frascos para el almacenamiento, el transporte y la distribución comercial; y

(2) se disgrega en contacto con la saliva en la cavidad oral en 60 segundos.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2 en forma de un comprimido bucodispersable (CBD) .

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, con la particularidad de que dichas partículas de sabor enmascarado liberan no más del 10 % del fármaco en aproximadamente 3 minutos al someterla a ensayo de disolución en una saliva simulada (pH de aproximadamente 6, 8) .

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, con la particularidad de que el fármaco se selecciona del grupo formado por ranitidina, famotidina, cetirizina, fexofenadina, sumatriptán, eletriptán, zolmitriptán, ondansetrón, granisetrón, tiagabina, tizanidina, zolpidem, zaleplón, zafirlukast, montelukast, sildenafilo, tadalafilo y combinaciones de estos.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, con la particularidad de que la partícula que contiene el fármaco incluye una perla recubierta de fármaco consistente en una partícula inerte recubierta por uno o varios ingredientes activos farmacéuticamente aceptables procedentes de una solución de aglutinante polimérico, o un microgránulo o un pellet extruido/esferonizado que contiene uno o varios ingredientes activos farmacéuticamente aceptables, un aglutinante polimérico y un relleno/diluyente hidrófilo.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, con la particularidad de que el polímero no hidrosoluble se selecciona del grupo formado por etilcelulosa, acetato de polivinilo, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, copolímeros de metacrilato y combinaciones de estos, o el agente porogénico gastrosoluble orgánico o inorgánico se selecciona del grupo formado por carbonato de calcio, fosfato de calcio, sacárido de calcio, succinato de calcio, tartrato de calcio, acetato férrico, hidróxido férrico, fosfato férrico, carbonato de magnesio, citrato de magnesio, hidróxido de magnesio, fosfato de magnesio y mezclas de estos.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, con la particularidad de que la proporción entre alcohol del azúcar o sacárido y el disgregante se sitúa en 90/10 a 99/1, o los microgránulos de dispersión rápida y las partículas de sabor enmascarado están presentes en una proporción de entre 6/1 y 2/1.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, con la particularidad de que los microgránulos de dispersión rápida incluyen un disgregante seleccionado del grupo formado por polivinilpirrolidona entrecruzada, glicolato de almidón de sodio, carboximetilcelulosa de sodio entrecruzada, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y mezclas de estos, y un alcohol del azúcar o un sacárido seleccionado del grupo formado por manitol, xilitol, sorbitol, maltol, maltitol, lactosa, sacarosa, maltosa y combinaciones de estos.

10. Un método de fabricación de una composición farmacéutica, que incluye:

a) preparar partículas de núcleo que contienen un fármaco; y

b) recubrir las partículas de núcleo mediante la aplicación de una membrana consistente en una mezcla de polímero no hidrosoluble y un agente porogénico orgánico o inorgánico presente en una proporción de entre 95/5 y 50/50,

el recubrimiento por membrana, que representa del 5 al 50 % sobre la base del peso total de las partículas recubiertas, con la particularidad de que la composición exhibe las siguientes propiedades.

1) enmascaramiento aceptable del sabor cuando se sitúa la composición en la cavidad oral durante 60

segundos; y

2) libera no menos de aproximadamente el 60 % del fármaco en 30 minutos al someterla a ensayo de disolución utilizando el Aparato 2 de la Farmacopea de Estados Unidos (palas a 50 rpm en 900 ml de tampón con un pH de 1, 2) , con la particularidad de que el agente porogénico gastrosoluble es insoluble en agua y saliva pero soluble en un fluido gástrico.

11. El método de la reivindicación 10, con la particularidad de que el polímero no hidrosoluble se selecciona del grupo formado por etilcelulosa, acetato de polivinilo, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, copolímeros de metacrilato y combinaciones de estos, o el agente porogénico gastrosoluble se selecciona de un grupo formado por carbonato de calcio, fosfato de calcio, sacárido de calcio, succinato de calcio, tartrato de calcio, acetato férrico, hidróxido férrico, fosfato férrico, carbonato de magnesio, citrato de magnesio, hidróxido de magnesio, fosfato de magnesio y mezclas de estos.

12. El método de la reivindicación 10, incluyendo además:

c) granular un alcohol del azúcar, un sacárido o bien una combinación de ambos, cada uno de los cuales tiene un diámetro promedio de partícula no superior a 30 μm, con un agente disgregante para obtener microgránulos de dispersión rápida con un tamaño promedio de partícula no superior a 400 μm;

d) mezclar las micropartículas de sabor enmascarado recubiertas por membrana del paso (b) con microgránulos de dispersión rápida del paso (c) en una proporción de entre 1:6 y 1:2; y

e) comprimir la mezcla del paso (d) para obtener comprimidos, preferentemente dicho paso de compresión incluye la utilización de una prensa rotativa para la fabricación de comprimidos convencional equipada con un sistema de lubricación externo para prelubricar los moldes y los punzones, y/o dichos microgránulos de dispersión rápida tienen un tamaño promedio de partícula no superior a 300 μm.

13. El método de la reivindicación 12, con la particularidad de que los comprimidos, al someterlos a ensayo de disolución utilizando el Aparato 2 de la Farmacopea de Estados Unidos (palas a 50 rpm) en 900 ml de tampón, liberan no más del 10 % del fármaco en aproximadamente 3 minutos en un tampón de saliva simulada con un pH de 6, 8 y en no menos de aproximadamente el 60 % del fármaco en 30 minutos en un tampón ácido con un pH de 1, 2.

Fig 5