Composición que contiene derivados de amidina o de carboxamida y esteroides como medicamento.

Composición que contiene al menos un compuesto elegido entre los esteroides,

los corticoides o loscorticosteroides, o sus sales, y que contiene al menos un compuesto elegido entre bien

a) los compuestos de fórmula general (I) o sus salesen forma racémica, de diastereoisómeros o cualquier combinación de estas formas,en la que:

R1, R2, R4 R5 y R6 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, elgrupo OH, un radical alquilo, alcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino o ácido carboxílico;R3 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR10;

R10 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alcoxi, arilo o un radical heterocíclico;

W representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre o bien -W- representa un enlace;

R7 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo;

R8 representa un átomo de hidrógeno, un radical haloalquilo o alquenilo, un radical cicloalquilo, un radicalalquilo lineal o ramificado, sustituido o no, que cuando está sustituido lleva una función química tal comoácido carboxílico, amina, alcohol, guanidina, amidina, tiol, tioéter, tioéster, alcoxi, heterociclo ocarboxamida;

R9 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo, arilalquilo, bisarilalquilo, un radicalheterocíclico, un radical heterocíclico alquilo o un grupo -COR10,

entendiéndose que:

significa

o bien

b) los compuestos de fórmula general (A) o sus sales:

en forma racémica, de diastereoisómeros o cualquier combinación de estas formas,

en la que R representa el átomo de hidrógeno o -C(O)R' en la que R' representa un radical alquilo.

Composición que contiene derivados de amidina o de carboxamida y esteroides como medicamento.

La presente invención tiene como objetivo una composición que contiene al menos un derivado de amidina o de carboxamida asociado con un compuesto elegido entre los esteroides, los corticoides o los corticosteroides. La invención se refiere igualmente a composiciones farmacéuticas que contienen esta composición y su utilización con fines terapéuticos, particularmente como inhibidores de las calpaínas y/o inhibidores de la peroxidación lipídica.

Teniendo en cuenta el papel potencial de las calpaínas y de los radicales libres en fisiopatología, las nuevas composiciones según la invención pueden producir efectos benéficos o favorables en el tratamiento de patologías en las que están implicadas estas enzimas (calpaínas) y las formas reactivas del oxígeno (radicales libres) , y principalmente para tratar las enfermedades y los trastornos elegidos entre las enfermedades inflamatorias o inmunológicas, las enfermedades cardiovasculares, las enfermedades cerebrovasculares, los trastornos del sistema nervioso central o periférico, la caquexia, la sarcopenia, la pérdida de audición, la osteoporosis, las distrofias musculares, las enfermedades proliferativas cancerosas o no, la catarata, las reacciones de rechazo después de los trasplantes de órganos, las enfermedades autoinmunes, las enfermedades víricas, la nefrotoxicidad o el cáncer.

Los documentos WO 2005/056511 y Auvin et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, 2004, 3825-3828, presentan compuestos inhibidores de las calpaínas que se pueden usar en el tratamiento de la distrofia muscular. El documento Waller et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 10, 2001, 695-707 presenta corticosteroides en el tratamiento de la distrofia muscular.

Con el fin de responder a las exigencias de la industria, se ha hecho necesario encontrar nuevos medicamentos inhibidores de las calpaínas y/o inhibidores de la peroxidación lipídica.

Por lo tanto, el problema que se propone resolver la invención es el de suministrar nuevas composiciones capaces de inhibir las calpaínas y/o inhibir la peroxidación lipídica.

De forma inesperada, los inventores han demostrado que las composiciones que contienen al menos un compuesto de fórmula general (I) o (A) descritos a continuación, o sus sales, en forma racémica, de diastereoisómeros o cualquier combinación de estas formas y al menos un compuesto elegido entre los esteroides, los corticoides o los corticosteroides presentan una actividad capaz de tratar las enfermedades y los trastornos elegidos entre las enfermedades inflamatorias o inmunológicas, las enfermedades cardiovasculares, las enfermedades cerebrovasculares, los trastornos del sistema nervioso central o periférico, la caquexia, la sarcopenia, la pérdida de audición, la osteoporosis, las distrofias musculares, las enfermedades proliferativas cancerosas o no, la catarata, las reacciones de rechazo después de los trasplantes de órganos, las enfermedades autoinmunes, las enfermedades víricas, la nefrotoxicidad o el cáncer.

Ventajosamente, la composición según la invención puede producir efectos beneficiosos o favorables en el tratamiento de las siguientes patologías:

-las enfermedades inflamatorias e inmunológicas como por ejemplo la artritis reumatoide, la pancreatitis, la esclerosis en placas, las inflamaciones del sistema gastrointestinal (por ejemplo la colitis ulcerativa o no, o la enfermedad de Crohn) ,

-las enfermedades cardiovasculares y/o cerebrovasculares que comprenden, por ejemplo, la hipertensión arterial, el choque séptico, los infartos cardiacos o cerebrales de origen isquémico o hemorrágico, las isquemias, así como los trastornos relacionados con la agregación plaquetaria,

-los trastornos del sistema nervioso central o periférico, como por ejemplo las enfermedades neurodegenerativas entre las que se pueden citar principalmente los traumatismos cerebrales o de la médula espinal, la hemorragia subaracnoidea, la epilepsia, el envejecimiento, las enfermedades seniles, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la corea de Huntington, la enfermedad de Parkinson y las neuropatías periféricas,

- la caquexia,

- la sarcopenia,

-la pérdida de audición, en particular la pérdida de audición provocada por la presbiacusia, por un traumatismo acústico o por la administración de un medicamento, tal como los antibióticos como por ejemplo la gentamicina, los compuestos anticancerosos como por ejemplo la cisplatina, los agentes anti-inflamatorios no esteroideos como por ejemplo los derivados del ácido salicílico o del ibuprofeno, los diuréticos tal como por ejemplo la furosemida, los antiulcerosos tal como por ejemplo la cimetidina o el omeprazol, los agentes anticonvulsivos tal como por ejemplo la carbamazepina o el ácido valproico,

- la osteoporosis,

- las distrofias musculares, como por ejemplo en particular la distrofia muscular de Duchenne, la distrofia

muscular de Becker, la distrofia muscular miotónica de Steiner, la distrofia muscular congénita, la distrofia

muscular de cinturas y la distrofia muscular fascio-escápulo-humeral,

- las enfermedades proliferativas no cancerosas, como por ejemplo la aterosclerosis o la restenosis,

- la catarata,

- los trasplantes de órganos,

- las enfermedades autoinmunes o víricas, como por ejemplo el lupus, el sida, las infecciones parasitarias o

víricas, la diabetes y sus complicaciones,

- la nefrotoxicidad inducida por antibióticos, tales como entre otros los aminoglicósidos, como por ejemplo la

gentamicina,

- el cáncer y las enfermedades proliferativas cancerosas,

- cualquier patología caracterizada por una activación de las calpaínas,

- cualquier patología caracterizada por una producción aumentada de radicales libres.

Otra ventaja de la presente invención es que la asociación según la invención presenta una sinergia en comparación con los compuestos utilizados separadamente.

Otra ventaja de la presente invención es que la asociación según la invención presenta una sinergia en comparación con los compuestos utilizados separadamente.

Aún más ventajosamente, la composición según la invención puede permitir bloquear o ralentizar la degeneración de las células, en particular de las células musculares.

La invención tiene igualmente como ventaja poder presentar un efecto protector de las células frente a la muerte celular.

En el caso del tratamiento de la distrofia muscular, la invención tiene como ventaja proponer un tratamiento alternativo a los tratamientos usuales, y principalmente permitir reducir las dosis de corticoides usados actualmente bien aumentando la eficacia del tratamiento o bien sin perder la eficacia del tratamiento. Esto tiene como otra ventaja la de permitir reducir o retrasar los efectos secundarios debidos a los corticoides.

La composición según la invención tiene como ventaja igualmente poder ser útil para tratar la pérdida de audición.

La invención tiene como ventaja poder ser realizada en todas las industrias, principalmente en la industria farmacéutica, veterinaria, cosmética, alimentaria, así como en el campo de la agricultura.

Las composiciones según la invención o sus sales presentan una solubilidad aumentada en los medios biológicos, particularmente en los medios acuosos.

Otras ventajas y características de la invención serán evidentes mediante la lectura de la descripción y de los ejemplos que se dan de forma ilustrativa y no limitativa que se indican a continuación.

La presente invención tiene en primer lugar como objetivo una composición que contiene al menos un compuesto elegido entre los esteroides, los corticoides o los corticosteroides o sus sales y que contiene al menos un compuesto elegido entre:

a) bien los compuestos de fórmula general (I) o sus sales:

en forma racémica, de diastereoisómeros o cualquier combinación de estas formas en la que: R1, R2, R4, R5 y R6 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, el

grupo OH, un radical alquilo, alcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino o ácido carboxílico; R3 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo –COR10; R10 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alcoxi, arilo o un radical heterocíclico;

W representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre o bien –W- representa un enlace;

R7 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo;

R8 representa un átomo de hidrógeno, un radical haloalquilo o alquenilo, un radical cicloalquilo, un radical alquilo lineal... [Seguir leyendo]

1. Composición que contiene al menos un compuesto elegido entre los esteroides, los corticoides o los corticosteroides, o sus sales, y que contiene al menos un compuesto elegido entre bien en forma racémica, de diastereoisómeros o cualquier combinación de estas formas, 10 en la que: R1, R2, R4 R5 y R6 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, el grupo OH, un radical alquilo, alcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino o ácido carboxílico;

R3 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo –COR10; R10 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alcoxi, arilo o un radical heterocíclico; W representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre o bien –W- representa un enlace;

R7 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo;

R8 representa un átomo de hidrógeno, un radical haloalquilo o alquenilo, un radical cicloalquilo, un radical alquilo lineal o ramificado, sustituido o no, que cuando está sustituido lleva una función química tal como ácido carboxílico, amina, alcohol, guanidina, amidina, tiol, tioéter, tioéster, alcoxi, heterociclo o carboxamida;

R9 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo, arilalquilo, bisarilalquilo, un radical heterocíclico, un radical heterocíclico alquilo o un grupo –COR10,

entendiéndose que:

significa o bien en forma racémica, de diastereoisómeros o cualquier combinación de estas formas, en la que R representa el átomo de hidrógeno o –C (O) R’ en la que R’ representa un radical alquilo. 2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque R1 es un átomo de hidrógeno.

3. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque R2 es un átomo de hidrógeno. 4. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque R3 es un átomo de hidrógeno. 5. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque R4 es un átomo de hidrógeno. 6. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque R5 es un átomo de hidrógeno. 7. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque R6 es un átomo de hidrógeno. 8. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque R7 es un átomo de hidrógeno. 9. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque R8 es un radical isobutilo. 10. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque W es un átomo de azufre. 11. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque R9 es un átomo de hidrógeno. 12. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque R9 es un radical acetilo. 13. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque R9 es un radical metilo. 14. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque R9 es un radical bencilo. 15. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque R9 es un radical naftilmetilo. 16. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque R es un radical –C (O) -CH3. 17. Composición según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende al menos un

compuesto elegido entre los compuestos siguientes o sus sales: N2-[imino (10H-fenotiazin-2-il) metil]-N1-[ (3S) -2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida; N1-[ (3S) -2- (benciloxi) tetrahidrofuran-3-il]-N2-[imino (10H-fenotiazin-2-il) metil]-L-leucinamida; N2-[imino (10H-fenotiazin-2-il) metil]-N’-[ (3S) -2- (2-naftilmetoxi) tetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida; acetato de (3S) - ({N-[imino (10H-fenotiazin-2-il) metil]-L-leucil}amino) tetrahidrofuran-2-ilo; N1-[ (3S) -2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-N2-[imino (10H-fenotiazin-2-il) metil]-L-leucinamida; N-[ (1S) -1- ({[ (2S) -2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]amino}carbonil) -3-metilbutil]-10H-fenotiazina-2-carboxamida; N-[ (1S) -1- ({[ (2R) -2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]amino}carbonil) -3-metilbutil]-10H-fenotiazina-2-carboxamida; N-[ (1R) -1- ({[ (2S) -2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]amino}carbonil) -3-metilbutil]-10H-fenotiazina-2-carboxamida; N-[ (1R) -1- ({