Composición que comprende cerámicas hidratantes biodegradables para la administración controlada de fármacos.

Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica,

en donde el procedimiento comprendedispersar una mezcla de

i) una o más cerámicas hidratantes biodegradables en forma de polvo; y

ii) uno o más agentes expansores, en donde el agente expansor es un agente formador de gas; en

iii) un medio acuoso;

en el que la mezcla de i) y ii) o iii) comprende además

iv) uno o más antiandrógenos seleccionados de flutamida, hidroxiflutamida, ciproterón, nilutamida o bicalutamida;y en donde la composición farmacéutica, cuando se solidifica, tiene una estructura perforada, siendo dichaestructura perforada una estructura de tipo espuma con aberturas, en donde al menos un 50 % o más tiene unaanchura mayor de al menos aproximadamente 0,1 mm.

Composición que comprende cerámicas hidratantes biodegradables para la administración controlada de fármacos

Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevas composiciones adecuadas como vehículos para sustancias terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activas para el cuerpo humano o cualquier otro mamífero. Las composiciones de la invención se basan en cerámicas hidratantes biodegradables y son aplicables a varios fines de administración de fármacos; por ejemplo, para el tratamiento dirigido a parte (s) específica (s) del cuerpo, tal como órganos enfermos, o para el tratamiento localizado de, por ejemplo, cánceres tal como, por ejemplo, cáncer de próstata, por ejemplo a través de la liberación dirigida y local de agentes hormonales y antihormonales.

Las composiciones de la invención, incluidas las sustancias activas, se pueden aplicar localmente con técnicas mínimamente invasivas y se puede obtener un perfil de liberación local sostenido (controlado) del fármaco durante un periodo de tiempo prolongado.

Dicha liberación local y sostenida de sustancias activas (p. ej., sustancias farmacológicas) optimiza el perfil local de concentración-tiempo de las sustancias activas y sus efectos farmacológicos, y minimiza la exposición sistémica y, por tanto, reduce los efectos secundarios y, en consecuencia, incrementa la seguridad y la utilidad de la sustancia activa y de la composición farmacéutica que contiene la sustancia activa. Además se estimula el cumplimiento de la terapia.

Antecedentes de la invención En la administración de fármacos existe la necesidad de mejores técnicas de formulación que permitan una administración dirigida y/o localizada de las sustancias farmacológicas activas en el cuerpo. Por ejemplo, en el tratamiento de tumores u otras enfermedades en tejidos locales, todavía se necesitan procedimientos y formulaciones para optimizar los efectos locales de los fármacos y reducir el espectro de los efectos secundarios. Los implantes de liberación de fármacos que se implantan mediante una cirugía mínimamente invasiva también son atractivos, ya que reducen la necesidad de intervenciones quirúrgicas abiertas.

Las sustancias cerámicas, como, por ejemplo, el sulfato de calcio, se han sugerido como materiales de implante para la liberación controlada de sustancias activas (véase, por ejemplo, Royer US 6.391.336, US 6.630.486, US

2003/0170307) . Con el fin de obtener una liberación más lenta de la sustancia activa a partir de las cerámicas, Royer usa un agente de formación de complejos que es una sustancia polimérica que forma un complejo con la sustancia activa, según el cual se puede obtener una liberación más lenta del fármaco.

El documento WO 02/041844 divulga composiciones farmacéuticas que comprenden una cerámica hidrante biodegradable y un agente activo, tal como flutamida, y un medio acuoso absorbido y una sustancia activa.

Se describe un modo adecuado de controlar la velocidad de erosión o biodegradación basándose en garantizar una estructura de la cerámica caracterizada por una mayor área de superficie respecto al entorno circundante, de modo que la erosión o la biodegradación de la composición aumentan (debido al incremento del área de superficie 45 aparente) . De acuerdo con lo anterior se consigue un ajuste mejor, de modo que el factor de ajuste primario reside en la estructura más abierta, por ejemplo una estructura perforada como una estructura de tipo espuma o una estructura desintegrada, obtenida en una composición de acuerdo con la invención. La mayor área de superficie respecto a los fluidos corporales y tejidos se consigue usando aditivos que en el presente documento se denominan agentes expansores.

Introducción Sistemas de administración de fármacos basados en cerámicas hidratantes biodegradables 55 La presente invención se refiere a materiales vehículo de cerámicas hidratantes con aditivos, que regulan la velocidad de liberación del fármaco para que duren periodos de tiempo prolongados.

La presente invención se beneficia de varias de las propiedades inherentes a las cerámicas hidratantes. Las cerámicas hidratantes son materiales que solidifican como resultado de reacciones químicas entre un polvo de cerámica y agua. Agentes hidratantes habituales se basan en silicatos de calcio (componente principal del cemento Portland) , sulfatos de calcio (el componente principal del yeso) y fosfatos de calcio (p. ej., hidroxiapatita, el mineral del tejido óseo) . Las cerámicas hidratantes a menudo se usan como polvos de grano fino que se mezclan con agua para obtener pastas moldeables, y aditivos para optimizar propiedades como la viscosidad y el tiempo de curado.

A medida que el polvo se mezcla con el agua se producen procesos químicos que implican la formación de fases hidrato que contienen agua unida químicamente. Los hidratos formados constituyen la fase de unión que mantiene unidos (cementa) el material sólido formado de este modo. El proceso de hidratación y, por tanto, las propiedades de los materiales hidratados se controla con aditivos.

Inherente a las cerámicas hidratantes es que muestran algún grado de microporosidad después del curado. Esto se debe al limitado grado de formación de hidratos y absorción de agua durante la hidratación. Dependiendo del tipo de cerámica y de la cantidad de agua añadida, así como del tamaño de grano original del polvo cerámico, el tamaño de poro de una cerámica curada normalmente está entre 1 y 10 micrómetros y la porosidad total en el orden de 10-30 %. Los poros entre 10 y 100 micrómetros y las porosidades entre 30 y 50 % también son aceptables. En el presente contexto, esta porosidad se denomina microporosidad. La microporosidad constituye una estructura de aberturas entre los granos de cerámica originales. Esta microporosidad permite que el agua se absorba mediante fuerzas capilares en el material hidrófilo y, de este modo, crea un trayecto de difusión para moléculas hidrosolubles o solubles. No obstante, no hay un flujo reológico a través de la microporosidad o éste es limitado y los tejidos no pueden crecer.

Se han desarrollado varias composiciones cerámicas biodegradables para administración de fármacos. El fármaco se añade como un polvo, suspensión, solución, emulsión o líquido a una pasta de polvo cerámico y agua, y se incluye en la cerámica a medida que se produce el curado. Como alternativa, un cuerpo poros curado de la cerámica se empapa en un líquido que contiene el fármaco disuelto.

En ortopedia se usan sistemas de hidroxiapatita, fosfato cálcico o sulfato cálcico en forma de perlas, gránulos, armazones y pastas de curado in vivo moldeables, todos para proporcionar estabilidad mecánica en el lugar de una fractura pero también para liberar sustancias terapéuticas, por ejemplo antibióticos y factores de crecimiento óseo, al tejido circundante.

La cerámica biodegradable tiene muchas propiedades favorables como vehículos para fármacos en aplicaciones de liberación lenta, tal como componentes no tóxicos que normalmente se producen en tejidos vivos, un elevado grado de biocompatibilidad, facilidad de producción etc.

En el documento US 6.027.742 se describen cerámicas basadas en fosfato cálcico reabsorbibles. En los documentos WO 03/082158, y WO 00/45734 se describen materiales de sulfato cálcico biodegradables.

No obstante, la velocidad de liberación de sustancias farmacológicas a partir de vehículos cerámicos es difícil de controlar. Para las composiciones de liberación de fármacos basadas tanto en fosfato de calcio como en sulfato de calcio, el periodo de tiempo de liberación generalmente es demasiado alto para muchos sistemas farmacológicos.

Normalmente, la velocidad de liberación del fármaco a partir de un implante cerámico se controla mediante dos factores: En primer lugar, la liberación de fármacos a través de la microporosidad rellena de agua de la composición implantada. La microporosidad rellena de agua es una ruta para los fármacos y un fármaco soluble se puede transportar desde el implante interior a los tejidos circundantes, mediante, por ejemplo difusión, convección o flujo. En segundo lugar, la velocidad de liberación se debe a la degradación o erosión del propio implante, que, a medida que procede, expone el interior del implante y el fármaco encapsulado al medio ambiente.

La presente invención proporciona composiciones que proporcionan velocidades prolongadas de liberación de fármaco a partir de implantes biodegradables basados en cerámicas hidratantes, en las que el mecanismo de 45 liberación se basa principalmente en la erosión global de la cerámica.

Sumario de la invención... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica, en donde el procedimiento comprende dispersar una mezcla de i) una o más cerámicas hidratantes biodegradables en forma de polvo; y ii) uno o más agentes expansores, en donde el agente expansor es un agente formador de gas; en iii) un medio acuoso;

en el que la mezcla de i) y ii) o iii) comprende además iv) uno o más antiandrógenos seleccionados de flutamida, hidroxiflutamida, ciproterón, nilutamida o bicalutamida;

y en donde la composición farmacéutica, cuando se solidifica, tiene una estructura perforada, siendo dicha 15 estructura perforada una estructura de tipo espuma con aberturas, en donde al menos un 50 % o más tiene una anchura mayor de al menos aproximadamente 0, 1 mm.

2. Composición farmacéutica que se puede obtener mediante un procedimiento definido en la reivindicación 1 para uso parenteral. 20

3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la cerámica hidratante biodegradable se selecciona del grupo que consiste en sulfato de calcio no hidratado o sulfato de calcio hidratado, fosfato de calcio; carbonato de calcio; fluoruro de calcio; silicato de calcio; sulfato de magnesio; fosfato de magnesio; carbonato de magnesio; fluoruro de magnesio; silicato de magnesio; sulfato de bario; fosfato de bario; carbonato de bario; fluoruro de bario, silicato de bario o mezclas de los mismos.

4. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-3, en la que el agente expansor es un agente formador de gas seleccionado del grupo que consiste en carbonatos de metales alcalinos, incluyendo carbonato sódico y carbonatos potásicos; hidrogeno carbonatos de metales alcalinos incluyendo hidrógeno carbonato sódico e hidrógeno carbonato potásico; y peróxido de hidrógeno.

5. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 2-4, en la que la concentración del agente expansor en la composición es al menos el 0, 1 % en peso/peso o al menos el 0, 2 % en peso/peso, al menos el 0, 3 % en peso/peso, al menos el 0, 4 % en peso/peso o al menos el 0, 5 % en peso/peso o del 0, 1 % a aproximadamente el 10 % en peso/peso, o del 0, 1 % al 5 % en peso/peso, de 0, 1 % al 2, 5 % en peso/peso o del 0, 1 % al 1 % en peso/peso.

6. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 2-5, en la que la concentración del medio acuoso sorbido es de, como máximo, el 60 % o como máximo el 50 % en peso/peso, como máximo el 45 % en peso/peso, como máximo el 40 % en peso/peso o como máximo el 30 % en peso/peso de la composición total.