Composición herbaria para la angina de pecho, procedimiento para prepararla y sus usos.

Un procedimiento para preparar una píldora Dan Shen (DSP) para usar en el tratamiento de la angina de pechocrónica estable,

que comprende las etapas de:

a) Extracción de Radix Salviae Miltorrhizae y Panax Notoginsen por separado en agua caliente a reflujo y filtraciónpor separado;

b) Concentración de los filtrados por separado;

c) Refinado de los concentrados por separado usando columnas de resina y concentración, y obtención del extractosoluble en agua refinado de Radix Salviae Miltorrhizae y el extracto soluble en agua refinado de Panax Notoginsen

d) Mezcla de los extractos solubles en agua refinados de la etapa (c) con borneol sintético y vehículos.farmacéuticos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2001/049396.

Solicitante: Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd.

Nacionalidad solicitante: China.

Dirección: No. 1, Liaohedong Road, Xinyibai Avenue, Beichen District Tianjin 300402 CHINA.

Inventor/es: YE,ZHENGLIANG, Liu,Yan, YAN,XIJUN, WU,NAIFENG, GUO,ZHIXIN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K36/258 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 36/00 Preparaciones medicinales de constitución indeterminada que contienen sustancias procedentes de algas, líquenes, hongos o plantas o sus derivados, p. ej. medicinas tradicionales basadas en plantas. › Panax (ginseng).
  • A61K36/537 A61K 36/00 […] › Salvia (salvia).
  • A61P9/10 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas; p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.

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Fragmento de la descripción:

Composición herbaria para la angina de pecho, procedimiento para prepararla y sus usos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La angina de pecho crónica estable se debe a la isquemia miocárdica transitoria. La aspirina, nitratos, fármacos bloqueantes de adrenorreceptores beta y fármacos bloqueantes de canales de calcio, solos o en combinaciones entre ellos, son los fármacos usados habitualmente para la angina de pecho.

La aspirina como agente antitrombótico, es un tratamiento sintomático para la angina de pecho crónica estable.

Los nitratos se usan para tratar un episodio de angina de pecho y se pueden usar con éxito para la profilaxis en pacientes con síntomas predecibles. Con todos los nitratos, la molesta cefalea puede prevenir su uso en algunos individuos susceptibles.

Los fármacos bloqueantes de adrenorreceptores beta, aunque están establecidos como fundamentales en el tratamiento de la angina de pecho, están específicamente contraindicados en pacientes con enfermedades obstructivas de las vías respiratorias y disfunción ventricular grave, y relativamente contraindicados en diabetes y en aquellos con enfermedad vascular periférica, bradicardia o bloqueo auriculoventricular.

Los antagonistas del calcio son ciertamente eficaces en la angina de pecho, logrando sus efectos por relajación de los músculos del estómago en las arterias coronarias y circulación periférica, aumentando el suministro miocárdico y reduciendo el trabajo miocárdico.

Aunque hay avances en la terapia de combinación de fármacos en la angina de pecho, en la que la mayoría de los pacientes empiezan la terapia con nitratos y fármacos bloqueantes de adrenorreceptores beta o un antagonista de calcio, es necesario un fármaco para la angina de pecho crónica estable que sea muy eficaz, se pueda tomar durante un periodo muy largo de tiempo y tenga una toxicidad muy baja.

En vista de los problemas relacionados con los fármacos mencionados antes, se han hecho notables esfuerzos para aplicar la fitoterapia como una alternativa al tratamiento estándar de la angina de pecho crónica estable. La medicina tradicional china (MTC) ha contribuido mucho a este respecto.

Las patentes de EE.UU. nº 5288485 y 5433957 se refieren a un extracto de hypericum erectum thunb para curar o prevenir enfermedades causadas por un trastorno en la circulación sanguínea tal como la angina de pecho.

La patente de EE.UU. nº 5776463 se refiere a una composición farmacéutica oral que contiene pétalos de borraja o extracto de pétalos de borraja para prevenir y tratar el estrés que está asociado con cardiopatías circulatorias, incluyendo la angina de pecho.

Además del hypericum erectum thunb y los pétalos de borraja, también se han usado muchas otras plantas para tratar la angina de pecho. Una de dichas plantas es la Valeriana officinalis latifolia. Yang GY y col. (1994) publicaron que se habían tratado 82 pacientes con angina de pecho con Valeriana officinalis latifolia, entre los que aparecieron cambios isquémicos del ST-T en el ECG en 50 casos antes del tratamiento. Su tasa de eficacia total para una angina de pecho simple (sin signos isquémicos detectables) era 87, 80%; para la angina de pecho con signos isquémicos, 88, 00%. Además, se descubrió que la Valeriana officinalis latifolia podía disminuir también los lípidos del plasma. No se han encontrado acciones tóxicas en el hígado, riñón y tejido hematopoyético. (1)

Wu Y. (1990) publicó que en un conjunto de 267 pacientes con angina de pecho, en 93, 3% de los pacientes era eficaz el tratamiento con la cápsula xintongkang.

Se usó otra preparación herbaria llamada Shenshao tongguan pian para tratar la angina de pecho. En 1990, Hu JX. Y col. publicaron que Shenshao tongguan pian está compuesto principalmente de saponina del tallo y las hojas de Ginseng y Radix Paeoniae Alba, etc. La tasa de eficacia total para el tratamiento de la angina de pecho era 94, 71%. Y la tasa de mejora del ECG era 63, 38%. Además, el examen de laboratorio puso de manifiesto que Shenshao tongguan pian podía promover el gasto ventricular izquierdo, reducir la viscosidad de la sangre e inhibir la agregación de plaquetas de la sangre. Tanto la toxicidad aguda como crónica ensayadas mostraron que Shenshao tongguan pian no tenía toxicidad o efectos secundarios.

El gránulo Kuo-Guan es otra preparación herbaria para la angina de pecho. Li Y y col. (1990) publicaron que se midieron cambios en el cinc, cobre y eritrocito glutatión peroxidasa plasmáticos por espectrometría de absorción atómica y desarrollo de color DTNB, en 31 pacientes que padecían una cardiopatía coronaria con angina de pecho antes y después de tomar el gránulo Kuo-Guan durante 1 mes. Los resultados indicaban que el cinc y la eritrocito glutatión peroxidasa plasmáticos eran menores y el cobre era mayor en los pacientes que en el grupo de control normal antes del tratamiento (P<0, 01) , el cinc y la eritrocito glutatión peroxidasa plasmáticos aumentaron y el cobre disminuyó después de tratamiento (P<0, 01) . Esto sugiere que el mecanismo terapéutico del gránulo Kuo-Guan para la cardiopatía coronaria con angina de pecho puede estar relacionado con su regulación de la alteración de los oligoelementos en el cuerpo.

La saponina de Tribulus terrestris era otra composición herbaria para tratar la angina de pecho.

Fufang Danshen Pian es una prescripción popular del comprimido Dan Shen que está indicado para tratar la angina de pecho crónica estable debida a la isquemia arterial coronaria y se ha listado oficialmente en las ediciones de la Farmacopea China desde 1977 y se ha aplicado para uso clínico durante décadas.

Fufang Danshen Pian contiene múltiples extractos activos botánicos incluyendo Danshen (Radix Salviae Miltiorrhizae) y Sanchi (Radix Notoginseng) . Ambos productos botánicos fueron documentados por primera vez en Shen Nong Ben Cao Jing (Farmacopea herbaria de Shen-nong) completada en el año 200. Fufang Danshen Pian también contiene borneol sintético, una versión del borneol natural (Bingpian) . El borneol natural fue documentado por primera vez en TangBen Cao (Farmacopea herbaria de la dinastía Tang) compilada alrededor del año 659.

Li Cheng-zhu y col. (1979) publicaron en (Acta Acad. Med. Prim. Shanghai) un estudio experimental del efecto de la inhibición trombótica de Radix Salviae Miltiorrhizae. Se observaron efectos en la trombosis in vitro, funciones de plaquetas y coagulación, fibrinolisis en conejos. Después de inyección de Radix Salviae Miltiorrhizae, se encontró que 3 conexiones tenían una función importante en la inhibición de la trombosis in vitro: (1) inhibición de la función de plaquetas; (2) inhibición de la función de coagulación; y (3) promoción de la fibrinolisis. De los cuales, los dos primeros mecanismos funcionan más intensamente. Los resultados se ajustan a los del tratamiento de las enfermedades trombóticas, en especial las enfermedades trombóticas arteriales.

Chiang WT y col. (1982) publicaron en (Acta Acad. Med. Prim. Shanghai) los efectos de "Danshensu" y los otros dos componentes solubles en agua de la salvia miltiorrhizae en miocardio isquémico de perro y arteria coronaria de cerdo aislada. Se comparó el efecto de 3 nuevos componentes solubles en agua, es decir Danshensu (DS-182, ácido D (+) -3, 4-dihidroxifenil-láctico) , protocatecualdehído (PCAD) y un ácido diterpénico impuro (DS-187) aislado de Salvia miltiorrhiza Bunge, con los del dipiridamol. Los resultados pusieron de manifiesto: (1) en ratones, DS-182 dio una protección significativa frente a la hipoxia, mientras que el PCAD era ineficaz; (2) DS-182 podía anular la elevación isquémica del ST-T electrocardiográfico inducida por pituitrina, pero no tenía influencia en la frecuencia cardiaca reducida. DS-187, PCAD y dipiridamol solo mostraron una protección incompleta; (3) en el modelo de infarto agudo de perro preparado por ligación de la rama descendente anterior de la arteria coronaria izquierda, los beneficios logrados por inyección intravenosa de DS-182 probaron ser superiores a los de DS-187 y PCAD con respecto a la función ventricular izquierda, presión sistólica máxima ventricular (LVPSP) y presión diastólica final ventricular izquierda (LVEDP) . Por el contrario, el PCAD produjo efectos adversos en la LVPSP y LVEDP. El dipiridamol administrado por vía intravenosa, aunque no cambió la LVEDP, suprimió la LVPSP significativamente con efecto hipotensor notable. Todos estos componentes de la Salvia y el dipiridamol redujeron significativamente el tamaño del infarto miocárdico final (evaluación N-BT) ; DS-182 era el más eficaz, el dipiridamol y DS-187 los siguientes, mientras que el PCAD el menos eficaz;... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1.Un procedimiento para preparar una píldora Dan Shen (DSP) para usar en el tratamiento de la angina de pecho crónica estable, que comprende las etapas de:

a) Extracción de Radix Salviae Miltorrhizae y Panax Notoginsen por separado en agua caliente a reflujo y filtración por separado;

b) Concentración de los filtrados por separado;

c) Refinado de los concentrados por separado usando columnas de resina y concentración, y obtención del extracto soluble en agua refinado de Radix Salviae Miltorrhizae y el extracto soluble en agua refinado de Panax Notoginsen d) Mezcla de los extractos solubles en agua refinados de la etapa (c) con borneol sintético y vehículos farmacéuticos.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que

(1) La extracción de los componentes solubles en agua de Panax Notoginseng comprende las siguientes etapas:

(a) Dilución de las plantas medicinales con 5-7 veces de agua;

(b) Extracción de los componentes solubles en agua de Panax Notoginseng mediante ebullición en un tanque con una presión de aire entre 0, 04-0, 06 mPa durante 2 h;

(c) Repetición de la extracción en las mismas condiciones durante 1, 5 h;

(d) Filtración de la extracción con una malla nº 100;

(e) Refinado del filtrado usando resina de adsorción macroporosa eluyendo con etanol;

(f) Concentración de los extractos eluidos en condiciones de descompresión con una entrada de aire de 0, 04-0, 06 mPa y vacío de -0, 076 0, 088 mPa hasta que la densidad es 1, 33-1, 35;

(2) La extracción de los componentes solubles en agua de Radix Salviae Miltorrhizae comprende las siguientes etapas:

(a) Dilución de las plantas medicinales con 5-7 veces de agua;

(b) Extracción de los componentes solubles en agua de Radix Salviae Miltorrhizae mediante ebullición en un tanque con una presión de aire entre 0, 04-0, 06 mPa durante 2 h;

(c) Repetición de la extracción en las mismas condiciones durante 1, 5 h;

(d) Filtración de la extracción con una malla nº 100.

(e) Concentración de los filtrados en condiciones de descompresión con una presión de vacío de -0, 076-0, 088 mPa hasta que 1 kg de plantas medicinales inicial se convierta en 1 litro;

(f) Precipitación de los concentrados con etanol;

(g) Filtración de la disolución de los precipitados en etanol a través de una malla nº 100;

(h) Concentración de los filtrados en condiciones de descompresión con una presión de entrada de aire de 0, 04-0, 06 mPa y presión de vacío de 0, 076-0, 088 mPa;

(i) Refinado de los concentrados por cromatografía en poliamida eluyendo con etanol;

(j) Concentrado de los extractos refinados hasta la densidad de 1, 33-1, 35;

(3) y que además comprende producir la píldora que consiste en las siguientes etapas:

(a) Mezcla de los extractos de Panax Notoginseng, los extractos de Radix Salviae Miltorrhizae, el borneol sintético y polietilenglicol 6000 en una relación de 4, 0:20, 6:1, 9:79, 5;

(b) Fusión de la mezcla;

(c) Formación de la mezcla fundida en píldoras usando la máquina de vertido con las siguientes características: la temperatura del recipiente de vertido es de forma constant.

8. 93ºC, la disolución de enfriamiento es parafina líquida cuya temperatura es inferior a 8ºC, el diámetro interior de la cabeza de vertido es 1, 8 mm, el diámetro exterior de la cabeza de vertido es 2, 4 mm, la distancia entre la cabeza de vertido y la superficie de la disolución de enfriamiento es 15 cm.

(d) Centrifugación de las píldoras .

80. 1100 rpm durante 15 min para separar los aceites.

3. Una píldora Dan Shen para usar en el tratamiento de la angina de pecho crónica estable, que se puede obtener por el procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2.

4. La píldora Dan Shen de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende 5-40% de ácido fenólico soluble en agua de Radix Salviae Miltorrhizae, 1-10% de saponina soluble en agua de Panax Notoginseng y 1-5% de borneol.

5. La píldora Dan Shen de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende 10-30% de ácido fenólico soluble en agua de Radix Salviae Miltorrhizae, 2-6% de saponina soluble en agua de Panax Notoginseng y 1-3% de borneol.

6. La píldora Dan Shen de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende de aproximadamente 0, 14 a aproximadamente 0, 18 mg de Danshensu por píldora, más de 12, 12 !g de sanchinósido R1 por píldora y más de 56, 26 !g de ginsenósido Rg1 por píldora.


 

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