Composición farmacéutica líquida estable a base de trazodona.

Composición farmacéutica líquida estable que comprende una solución acuosa de una sal de adición ácida detrazodona farmacéuticamente aceptable caracterizada porque dicha composición farmacéutica tiene un valor de pHde entre 5,

0 y 6,0, y comprende por lo menos dos codisolventes seleccionados a partir del grupo que consiste enmezclas de propilenglicol + PEG 200, propilenglicol + PEG 400, propilenglicol + PEG 6000, propilenglicol + PEG 200+ PEG 6000, propilenglicol + PEG 400 + PEG 6000, PEG 200 + PEG 6000, y PEG 400 + PEG 6000.

Composición farmacéutica líquida estable a base de trazodona.

Campo de la invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica líquida estable a base de trazodona.

En particular, la invención se refiere a una composición farmacéutica líquida estable a base de trazodona en la que el pH está comprendido entre 5, 0 y 6, 0.

Técnica anterior

La trazodona o 2-[3-[4- (3-clorofenil) -1-piperazinilpropil]-1, 2, 4-triazolo[4, 3-a]-piridin-3 (2H) ona, es un antidepresivo, que, aunque posee un efecto significativo sobre los receptores de serotonina, ni es psicoestimulante, ni un inhibidor de MAO, ni un antidepresivo tricíclico. Además, la trazodona posee propiedades analgésicas.

La trazodona alivia los síntomas característicos de depresión, en particular la ansiedad, somatización, retraso psicomotor, hipocondría, cambio en estado de ánimo, irritabilidad, insomnio, apatía, sensación de cansancio y falta de energía, depresión.

La trazodona también se ha probado efectiva para controlar el temblor pronunciado esencial, probablemente con motivo de su actividad serotoninérgica.

Además, las propiedades antidepresivas y ansiolíticas de la trazodona se han mostrado útiles en el tratamiento de los síntomas de retirada de la cocaína, las benzodiacepinas y el alcohol.

Además de las actividades mencionadas anteriormente, también es muy interesante la actividad inductora del sueño.

En el tratamiento de la depresión, la trazodona se administra por vía oral como clorhidrato, a dosis iniciales de 100150 mg/día, que pueden aumentarse en 50 mg cada 3-4 días hasta 300-400 mg por día. La dosis diaria puede dividirse durante el día, para su coincidencia con los momentos de ingesta alimenticia, o pueden administrarse como una dosis única en el momento de irse a la cama. En la depresión grave, pueden administrarse hasta 800 mg por día.

La trazodona se utiliza médicamente preferentemente en forma de una sal de adición ácida, farmacéuticamente aceptable, y más preferentemente, en forma del clorhidrato.

La solubilidad del clorhidrato de trazodona a temperatura ambiente en los disolventes habituales, es tal como se menciona a continuación:

Agua : 1, 8 g/100 ml Etanol al 95% : 1, 6 g/100 ml Metanol : 2, 5 g/100 ml Cloroformo : 3, 6 g/100 ml Benceno : prácticamente insoluble Éter etílico : prácticamente insoluble Octanol : inferior a 0, 1 g/100 ml Aceite de oliva : inferior a 0, 1 g/100 ml

El pH de una solución acuosa al 1% (peso/vol) de clorhidrato de trazodona es de aproximadamente 3, 90.

En agua, la solubilidad del clorhidrato de trazodona aumenta con el incremento en la acidez del medio acuoso. Sin embargo, cuando aumenta la acidez del medio acuoso, también lo hace la degradación del clorhidrato de trazodona.

Esta degradación parece que tiene lugar mediante un mecanismo oxidativo a través de la formación de un N-óxido, principalmente 4- (3-clorofenil) -1-[3- (3-oxa-2, 3-dihidro-1, 2, 4-triazolo[4, 3-a]piridina-2-il) propil]piperazina N1-óxido.

Las formas farmacéuticas orales que están comercialmente disponibles habitualmente, son sólidas o líquidas.

Las formas farmacéuticas sólidas están también disponibles como comprimidos de liberación inmediata o de liberación modificada.

Las formas farmacéuticas líquidas, para la administración como gotas por vía oral, tienen la ventaja de que permiten unas modularidad y personalización mayores de la dosis terapéutica.

Diversas formulaciones líquidas, para utilización oral (gotas, jarabe) o parenteral (viales para inyección) , con concentraciones de clorhidrato de trazodona iguales a aproximadamente el 1% (peso/vol) , se están comercializando. Por ejemplo, Moipaxin® líquido es una solución oral de clorhidrato de trazodona, que contiene 50 mg del principio activo en 5 ml de solución, es decir, una concentración del 1% (peso/vol) de trazodona. Otra composición farmacéutica líquida para utilización oral que es muy utilizada actualmente, posee una concentración máxima de clorhidrato de trazodona del 2, 5% (peso/vol) , que contiene etanol y glicerol como codisolventes, y su pH se encuentra en el intervalo de 4, 3 a 4, 7.

Sin embargo, la composición farmacéutica líquida posee algunas desventajas.

Una primera desventaja es la baja concentración de la trazodona, de forma que las dosis terapéuticas necesarias implican el contaje de gran número de gotas.

Una segunda desventaja es que la trazodona es incompatible con el consumo de etanol. Por tanto, sería preferible evitar el uso de etanol como codisolvente, incluso si la cantidad tomada por el paciente con la composición farmacéutica líquida mencionada anteriormente, para uso oral, es casi despreciable.

Una tercera desventaja es que los cambios de apariencia física a lo largo del tiempo, con la solución virando al color 20 amarillo, son debidos a la formación, primariamente mediante un mecanismo oxidativo, de productos de degradación del clorhidrato de trazodona.

Por tanto, todavía existe una gran necesidad de una composición farmacéutica líquida de clorhidrato de trazodona para la administración oral, en la que una cantidad de clorhidrato de trazodona superior, o igual al 1% (peso/vol) , 25 pueda disolverse establemente, no contenga etanol como disolvente o codisolvente, y no se amarillee con el tiempo.

Definiciones En la presente exposición y en las reivindicaciones, la expresión “composición estable”, significa una solución de clorhidrato de trazodona que no da lugar a un precipitado después de 30 días de almacenamiento a una temperatura de 4°C, y en la que los productos individuales de d egradación del clorhidrato de trazodona no exceden de 0, 2% después de 3 meses a 40°C.

Descripción de la invención Sorprendentemente, se encontró que este objetivo se alcanzó con una composición farmacéutica líquida que incluye una solución acuosa de una sal de adición ácida de trazodona, aceptable farmacéuticamente en la que el valor del pH está entre 5, 0 y 6, 0, y que contiene por lo menos dos codisolventes seleccionados a partir del grupo formado por mezclas de glicoles y poliglicoles de propilenglicol + PEG 200, propilenglicol + PEG 400, propilenglicol + PEG 6000,

propilenglicol + PEG 200 + PEG 6000, propilenglicol + PEG 400 + PEG 6000, PEG 200 + PEG 6000 y PEG 400 + PEG 6000.

Preferentemente, la sal de adición ácida de trazodona es el clorhidrato. Preferentemente, el valor de pH se encuentra entre 5, 0 y 5, 5.

La concentración del clorhidrato de trazodona en dicha composición farmacéutica líquida está preferentemente entre 1% y 15% (peso/vol) , más preferentemente entre 3% y 10% (peso/vol) , e incluso más preferentemente, entre 4% y 8% (peso/vol) . Ventajosamente, la concentración de clorhidrato de trazodona en dicha composición farmacéutica líquida es de aproximadamente 6% (peso/vol) .

De modo sorprendente, se encontró que la utilización de por lo menos dos cosolventes, hace posible obtener una composición estable líquida de clorhidrato de trazodona con concentraciones superiores al 3% (peso/vol) , e incluso, preferentemente superiores al 6% (peso/vol) .

La solubilidad del clorhidrato de trazodona en presencia de mezclas de codisolventes según la presente invención, puede alcanzar niveles de concentración del orden del 10-15%.

Generalmente, la cantidad total de codisolventes según la presente invención, es del orden de 20 al 90% (peso/vol) . Preferentemente, dicha cantidad total es del orden de entre 30 y 85% (peso/vol) , y, más preferentemente de 40 a 60 80% (peso/vol) .

Preferentemente, la composición farmacéutica líquida de clorhidrato de trazodona de la presente invención comprende dos codisolventes independientemente cada uno en una cantidad del orden del 5% al 50% (peso/vol) , preferentemente del 15 al 45% (peso/vol) .

Alternativamente, la composición farmacéutica líquida de clorhidrato de trazodona de la presente invención, comprende tres codisolventes independientemente cada uno en una cantidad del orden de 5 al 40% (peso/vol) , preferentemente entre 10 y 30% (peso/vol) .

El efecto de la mezcla de dos o más codisolventes según la presente invención es en su totalidad el más sorprendente, si tenemos en cuenta que, como se ha mencionado anteriormente, la solubilidad del clorhidrato de trazodona disminuye cuando la acidez en el medio acuso decrece. Por lo tanto, la posibilidad de aumentar la concentración del clorhidrato de trazodona de 2, 5 a 6% (peso/vol) , con un cambio desde un pH 4, 3-4, 7 a 5, 0-5, 5, fue completamente inesperada. El aumento es, de hecho del 140%.... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica líquida estable que comprende una solución acuosa de una sal de adición ácida de trazodona farmacéuticamente aceptable caracterizada porque dicha composición farmacéutica tiene un valor de pH

de entre 5, 0 y 6, 0, y comprende por lo menos dos codisolventes seleccionados a partir del grupo que consiste en mezclas de propilenglicol + PEG 200, propilenglicol + PEG 400, propilenglicol + PEG 6000, propilenglicol + PEG 200

+ PEG 6000, propilenglicol + PEG 400 + PEG 6000, PEG 200 + PEG 6000, y PEG 400 + PEG 6000.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque tiene un valor de pH de entre 5, 0 y 5, 5. 10

3. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende una cantidad total de dichos codisolventes en el intervalo de 20% a 90% (peso/vol) .

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, caracterizada porque comprende una cantidad total de 15 dichos codisolventes en el intervalo de 30% a 85% (peso/vol) .

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 4, caracterizada porque comprende una cantidad total de dichos codisolventes en el intervalo de 40 a 80% (peso/vol) .

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende dos codisolventes, cada uno independientemente en una cantidad en el intervalo de 5% a 50% (peso/vol) , pero en una cantidad total no superior a 90% (peso/vol) .

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende tres disolventes, cada uno independientemente en una cantidad en el intervalo de 5% a 40% (peso/vol) , pero en una cantidad total no superior a 90% (peso/vol) .

8. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende una cantidad de dicha sal de adición ácida de trazodona farmacéuticamente aceptable de entre 1% y 15% 30 (peso/vol) .

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, caracterizada porque comprende una cantidad de dicha sal de adición ácida de trazodona farmacéuticamente aceptable de entre 3 y 10% (peso/vol) .

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, caracterizada porque comprende una cantidad de dicha sal de adición ácida de trazodona farmacéuticamente aceptable de entre 4% y 8% (peso/vol) .

11. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicha sal

de adición ácida de trazodona farmacéuticamente aceptable es el clorhidrato de trazodona. 40

12. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dichos codisolventes son seleccionados a partir del grupo que consiste en propilenglicol, polietilenglicol 200 (PEG 200) , polietilenglicol 300 (PEG 300) , polietilenglicol 400 (PEG 400) , polietilenglicol 600 (PEG 600) , polietilenglicol 1000 (PEG 1000) , polietilenglicol 1500 (PEG 1500) , polietilenglicol 3000 (PEG 3000) ; polietilenglicol 3350 (PEG 3350) ,

polietilenglicol 4000 (PEG 4000) y polietilenglicol 6000 (PEG 6000) .

13. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende por lo menos un antioxidante.

14. Composición farmacéutica según la reivindicación 13, caracterizada porque dicho antioxidante es seleccionado a partir del grupo que comprende vitamina C y sus sales, vitamina E, ácido gálico y sus derivados, ácido málico y sus derivados, sulfito sódico, sulfito potásico, bisulfito sódico, bisulfito potásico, metabisulfito sódico, metabisulfito potásico, hidroxianisol butilado (BHA) , e hidroxitolueno butilado (BHT) .

15. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende por lo menos un aditivo seleccionado de entre el grupo que comprende agentes quelantes, tampones, correctores de pH, surfactantes, ciclodextrinas, colorantes, edulcorantes y conservantes.

16. Composición farmacéutica según la reivindicación 15, caracterizada porque dicho agente quelante es 60 seleccionado a partir del grupo que comprende ácido etilendiamino tetraacético (EDTA) y sus sales sódicas, potásicas y cálcicas.