Composición farmacéutica de liberación sostenida de acetato de octreotide.

Composición farmacéutica de somatostatina, o un análogo de somatostatina,

de liberación sostenida para su uso en el tratamiento y/o prevención de la diarrea y su uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la diarrea.

Composición farmacéutica de liberación sostenida de acetato de octreotide Campo de la invención La presente invención se encuadra en general dentro del campo de la biomedicina y en particular, se refiere al uso de una composición farmacéutica de somatostatina, o un análogo suyo, de liberación sostenida durante una semana aproximadamente.

Antecedentes de la invención Se sabe desde hace tiempo que la diarrea es uno de los efectos secundarios asociados a la quimioterapia y a la radioterapia abdominal y/o pélvica en el tratamiento del cáncer y que este efecto secundario conlleva en numerosos casos la hospitalización del paciente y la reducción de la dosis del tratamiento e incluso a la interrupción del tratamiento si supone un peligro para la vida del paciente debido a la deshidratación y pérdida de electrolitos (Journal of Clinical Oncology, 2004, 22 (14) , 2918-26) .

Más de la mitad de los enfermos tratados con 5-fluorouracilo, cisplatino, irinotecan, capecitabina, leucovorina, tegafur, ciclofosfamida o metotrexato, entre otros agentes quimioterapéuticos, o sometidos a radioterapia abdominal y/o pélvica padecen de diarrea (Annals of Oncology, 2001, 12 (2) , 227-9) , y en particular de diarrea severa en grado 3-4 (según National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a partir de las 8 horas posteriores a la administración de los agentes quimioterapéuticos o de la aplicación de la radioterapia.

Una vez iniciado el tratamiento de la diarrea severa asociada a la quimioterapia o a la radioterapia abdominal y/o pélvica, su duración, en la mayoría de los casos, no se extiende más allá de una semana.

Se conoce en el estado de la técnica que la administración de derivados de somatostatina previa, simultánea o posterior a la administración de agentes quimioterapéuticos o radioterapia pélvica sirve para parar o reducir la intensidad de la diarrea asociada a estos agentes o a la radioterapia (International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, 2002, 54 (1) , 195-202) . Así por ejemplo los documentos US 6395708 B1 y US 6159935 B1 se refieren a un método de prevención de la diarrea causada por la administración de irinotecan que comprende la administración de octreotide. De acuerdo con la descripción, el acetato de octreotide se administra en la forma de la composición de liberación lenta de octreotide Sandostatin LAR® (liberación depot de 1 mes) .

En particular, el documento US 6214792 B1 describe un método de tratamiento de la diarrea aguda y severa que comprende la administración de octreotide en una cantidad suficiente para aliviar la diarrea sin provocar bradicardia. Según la descripción el octreotide se administra parenteralmente cada 12 horas conjuntamente con un agente anticolinérgico.

El documento WO 02/074042 A2 describe una preparación que comprende una epotilona para el tratamiento de tumores sólidos y un agente antidiarreico para el tratamiento de la diarrea asociada a la administración de epotilonas. Entre los agentes antidiarreicos se menciona el octreotide, administrado bien como una composición de liberación inmediata o bien como la composición de liberación lenta de octreotide Sandostatin LAR® (liberación depot de 1 mes) .

Además, los documentos WO 2005/117830 A1 y WO 2006/075124 A1 describen una preformulación de liberación lenta, no polimérica, que comprende octreotide, diacil glicerol, fosfatidilcolina y un disolvente orgánico. Esta formulación puede utilizarse para el tratamiento de la diarrea inducido por la quimioterapia y se administra cada 2090 días. Si bien, excepcionalmente, la preformulación con octreotide se puede administrar cada 2-8 semanas en el tratamiento de tumores avanzados.

Asimismo, existen otros documentos que mencionan la administración de octreotide junto con otros principios activos para el tratamiento de la diarrea. Así por ejemplo, el documento WO 2005/105080 A1 se refiere a un método de tratamiento de la diarrea en un paciente con cáncer que comprende la administración de una amida del ácido 3[4-bromo-2, 6-difluorobenziloxi) -5- (3- (4-pirrolidin-1-il-butil) -ureido]-isotiazol-4-carboxílico conjuntamente con octreotide, entre otros agentes antidiarreicos. Según ese documento, la administración de octreotide puede realizarse mediante una composición de liberación sostenida oral, cápsulas orales, polvos y soluciones orales, o bien mediante inyección parenteral como solución, suspensión o emulsión.

Por otro lado, el documento EP 1040829 A2 describe una composición farmacéutica que comprende octreotide y un inhibidor de la fosfodiesterasa PDE-4 para tratar o prevenir la estasis resultado de la hipomotilidad en el estómago causada por un agente terapéutico que produce hipomotilidad gástrica o desórdenes gastrointestinales.

El documento WO 99/11277 A1 describe un método de aliviar un desorden gastrointestinal, entre los que se encuentran la diarrea y la diarrea aguda, y que comprende la supresión de la secreción gástrica y adicionalmente el tratamiento con un agente antidiarreico como es el octreotide, donde éste se administra en una formulación de liberación inmediata. Igualmente, el documento WO 2004/006902 A1 describe una composición para prevenir o tratar un desorden gastrointestinal que comprende un amino-éter y/o amino-éster y un inhibidor de la secreción gástrica, entre los que se menciona el octreotide, administrado bien como una composición de liberación inmediata o bien como la composición de liberación lenta de octreotide Sandostatin LAR® (liberación depot de 1 mes) .

Finalmente, se conocen en el estado de la técnica el uso de octreotide para aliviar y/o eliminar la diarrea asociada a otras patologías y/o trastornos. Así por ejemplo los documentos US 5789411 A, US 5919760 A y WO 99/63935 A2 se refieren a la administración de octreotide para suprimir o aliviar la diarrea asociada a un método de desintoxicación de narcóticos, y donde la administración de octreotide se realiza cada 12 horas.

Por otro lado se sabe del uso de octreotide para aliviar y/o eliminar la diarrea en grado 3-4 como uno de los síntomas del SIDA (AIDS, 1991, 5 (6) , 765-7; Scandinavian Journal of Infectious Diseases, 1994, 26 (1) , 55-7) , de la diarrea en grado 3-4 asociada a la enfermedad del injerto contra el huésped gastrointestinal aguda (Journal of Pediatric Hematology / Oncology, 2000, 22 (4) , 344-50) , o de la diarrea asociada a otros desórdenes gastrointestinales como colitis ulcerosa, colitis colagenosa, colitis microscópica, colitis linfocítica, enfermedad de Crohn o diarreas de origen infeccioso vírico o bacteriano.

Las composiciones mencionadas anteriormente de octreotide de liberación inmediata y de liberación lenta son composiciones comerciales. Entre las composiciones de liberación inmediata destaca la comercializa bajo la marca Sandostatin®, que se obtiene como se describe en el documento GB 2208200 A, esto es, una composición farmacéutica de liberación inmediata que comprende un tampón de ácido láctico y un análogo de somatostatina como es el octreotide. Entre las composiciones de liberación lenta, destaca la composición comercializada bajo la marca Sandostatin LAR®, se obtiene y administra como se describe en el documento GB 2265311 A, esto es, una composición de liberación lenta de octreotide en un soporte polimérico biodegradable y biocompatible. Según se afirma en ese documento, la biodegradación del polímero alcanza desde varias semanas a uno o dos meses, lo que hace la composición adecuada para una formulación de liberación a lo largo de un mes. En todos los ejemplos de dicho documento se observa que se midieron niveles de octreotide en plasma de 0, 5 ng/ml como mínimo durante 21 días, llegando incluso hasta 42 días según otros ejemplos.

Además, el documento WO 2007/071395 A1 describe composiciones de liberación sostenida de octreotide con dos o más polímeros poliláctico-co-glicólico (PLGA) , donde la liberación de principio activo se extiende un período de más de 3 meses, preferiblemente entre 3 y 6 meses.

Tal como se ha mencionado anteriormente, la diarrea severa en grado 3-4 asociada a la quimioterapia tiene una duración de aproximadamente una semana en la mayoría de los casos. Sin embargo, no se había planteado la necesidad de composiciones farmacéuticas de octreotide de liberación únicamente durante una semana aproximadamente. Es por esto que las composiciones farmacéuticas de octreotide conocidas en el estado de la técnica y que se utilizan para este tratamiento o bien son de liberación inmediata y se administran de forma continua por vía intravenosa o se administran 2 ó 3 veces al día por vía subcutánea, o bien son de liberación lenta y se administran en una sola aplicación... [Seguir leyendo]

1. Composición de microcápsulas para la liberación sostenida de una cantidad terapéuticamente eficaz de acetato de octreotide durante un período de entre 3 y 10 días desde la administración de dicha composición de microcápsulas, que comprende un copolímero láctico-co-glicólico (PLGA) de peso molecular 35000 Daltons, 5% en peso de trietil citrato respecto al peso de la microcápsula, para su uso en el tratamiento y/o prevención de la diarrea, donde la relación láctico:glicólico es de 1:1.

2. Composición de microcápsulas según la reivindicación 1, que presenta una liberación sostenida durante un período de entre 5 y 8 días desde la administración de dicha composición de microcápsulas.

3. Composición de microcápsulas según la reivindicación 2, que presenta una liberación sostenida durante un 10 período de 8 días desde la administración de dicha composición de microcápsulas.

4. Composición de microcápsulas según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la composición comprende al menos un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo formado por espesantes, agentes mejoradores de la liofilización y tensioactivos.

5. Composición de microcápsulas según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la diarrea se

selecciona del grupo formado por diarrea asociada a la quimioterapia o asociada a la radioterapia abdominal y/o pélvica en el tratamiento del cáncer, diarrea como uno de los síntomas del SIDA, diarrea asociada a la enfermedad del injerto contra el huésped gastrointestinal aguda, diarrea asociada a colitis ulcerosa, colitis colagenosa, colitis microscópica, colitis linfocítica, enfermedad de Crohn, diarreas de origen infeccioso vírico y diarreas de origen bacteriano.