Composición farmacéutica de administración oral que contiene ésteres alquílicos de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) y principios activos farmacéuticos betabloqueantes para el tratamiento y/o prevención de enfermedades cardiovasculares.

Cápsulas de principios activos betabloqueantes y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de administración oral que comprende una suspensión de microcápsulas poliméricas suspendidas en un aceite que contiene ésteres alquílicos de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA), donde las microcápsulas contienen al menos un polímero y un principio activo betabloqueante, y su uso para el tratamiento y/o prevención de enfermedades cardiovasculares.

Antecedentes de la invención

Entre los principios activos farmacéuticos más utilizados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares se encuentran los betabloqueantes.

Los betabloqueantes son antagonistas competitivos de los receptores beta-adrenérgicos y se emplean para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares como hipertensión, angina de pecho, arritmias cardíacas, infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca. También son utilizados para el control de los síntomas del síndrome de abstinencia del alcohol, en desórdenes de ansiedad, en el hipertiroidismo y en temblores, así como en la profilaxis de la migraña y del sangrado de varices asociado a hipertensión portal.

También los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) poseen un conocido efecto beneficioso en la prevención de eventos cardiovasculares y es frecuente su uso en una terapia combinada en pacientes que han sufrido algún tipo de episodio cardiovascular. Hay numerosos estudios sobre los efectos antihipertensivo, de reducción del colesterol sérico, antihipertrigliceridémico, antiarrítmico, antiagregante plaquetario y antiinflamatorio de los PUFA [Bucher H.C. et al. Am. J. Med. 112: 298-304 (2002); Benatti P. et al. J. Am. Coll. Nutr. 23: 281-302 (2004); Lee J.H. et al. Mayo Clin. Proc. 83: 324-332 (2008); Heinz R. Adv Ther. 26: 675-690 (2009)].

Los PUFA son ácidos grasos esenciales y deben obtenerse de la dieta. Se dividen en ácidos grasos omega-3 y omega-6 dependiendo de la posición de la primera insaturación (n-3 y n-6 respectivamente). Los principales ácidos grasos omega-3 se encuentran en los aceites de pescado, como el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA). Los PUFA pueden encontrarse en forma de triglicéridos o de ésteres alquílicos. Las composiciones comerciales de ésteres alquílicos de ácidos grasos omega-3 varían en pureza y contenido de ácidos grasos y normalmente se expresan en relación al contenido en EPA y DHA.

Los PUFA, en cualquiera de sus formas, se oxidan fácilmente y deben almacenarse bajo atmósfera inerte y protegidos de la luz. Las composiciones comerciales contienen antioxidantes para minimizar su degradación.

Es conocido que las formulaciones basadas en lípidos aumentan la biodisponibilidad de ciertos principios activos farmacéuticos. En la literatura se describen ejemplos de formulaciones que aumentan la biodisponibilidad de los principios activos mediante el empleo de PUFA, generalmente por formación de emulsiones. En WO 2006/135415 A2 se describe la preparación de microemulsiones formadas por nanopartículas de aceites biocompatibles tales como el ácido eicosapentaenoico (EPA), que contienen principios activos farmacéuticos tales como los betabloqueantes, entre otros. En US 2007009559 A1 se propone una mejora de la biodisponibilidad de diversos activos farmacéuticos poco solubles en agua, tales como el carvedilol, entre otros, mediante su incorporación a composiciones que contienen ácidos grasos insaturados, tales como ácido linoleico o linoleato de etilo, además de agua, un tensioactivo, un poliol y fosfolípidos. En todos estos casos no se evitaría el contacto con los PUFA o con excipientes de la formulación, que es una causa de degradación para estos principios activos.

Es conocida la inestabilidad de los principios activos betabloqueantes antes mencionados. En los betabloqueantes, la presencia del grupo amino secundario en posición alfa respecto al grupo hidroxilo les confiere inestabilidad química, debido a posibles interacciones con los excipientes, y esto representa un problema durante su almacenamiento. Así, el grupo amino de los betabloqueantes puede reaccionar con grupos funcionales aldehído o éster, tal y como se describe, por ejemplo, para el carvedilol en WO 2005/051383 A1.

Sería una ventaja tener una formulación estable que contuviese los dos principios activos, PUFA y betabloqueantes, evitando la degradación originada por la interacción del reactivo grupo funcional amino en posición alfa al grupo hidroxilo de los betabloqueantes con los grupos funcionales éster de los PUFA.

En WO 2007/103557 A2 se propone, como solución a los problemas de incompatibilidades químicas en las composiciones con dos o más principios activos, la separación física de los componentes en una cápsula de gelatina, dura o blanda, que contiene un primer principio activo como los ácidos grasos omega-3, con uno o más recubrimientos internos de la cápsula donde al menos uno de ellos consiste en un polímero combinado con otro principio activo, y el recubrimiento que contiene este principio activo está aislado de la cápsula y opcionalmente del exterior mediante recubrimientos adicionales. En WO 2008/063323 A2 la terapia combinada se consigue por sucesivos recubrimientos internos de una cápsula que contiene ácidos grasos omega-3 con recubrimientos que comprenden principios activos antiarrítmicos, entre ellos betabloqueantes. El proceso de manufactura es complejo por la fragilidad y solubilidad en agua de las cubiertas de gelatina y requiere un riguroso control de la temperatura y velocidad de deposición durante el recubrimiento.

En WO 2006/081518 A2, con el objetivo de conseguir una liberación modificada de múltiples principios activos, entre ellos betabloqueantes, se preparan complejos de los principios activos con resinas de intercambio iónico (resinatos), recubiertos poliméricamente o no, suspendidos en un vehículo no iónico y no acuoso (vehículo "NINA") como alcoholes, polioles, poliéteres, aceites, triglicéridos o ceras, entre ellos omega-3. El tipo de vehículo "NINA" utilizado sirve para controlar el contacto de la resina con agua. En los ejemplos del mencionado documento, la aplicación de estas formulaciones es únicamente por vía tópica. El uso de resinatos para administración oral es controvertido, ya que la administración de cantidades grandes de resinas de intercambio iónico o su uso prolongado en tratamientos crónicos puede alterar la fuerza iónica de los fluidos gastrointestinales y provocar desequilibrios electrolíticos.

Así pues, el problema que presenta la técnica es la necesidad de encontrar una composición farmacéutica de administración oral estable que comprenda dos principios activos de uso cardiovascular como son los betabloqueantes y los PUFA y cuya preparación sea más sencilla y no presente los problemas descritos. La solución que propone la presente invención es una composición farmacéutica de administración oral que incorpora los agentes descritos, con el principio activo aislado por medio de un polímero, y que no utiliza excipientes que puedan provocar efectos secundarios adversos en un tratamiento crónico.

El objeto de la presente invención es una composición farmacéutica de administración oral, que contiene una suspensión de microcápsulas de principios activos betabloqueantes en un aceite que contiene ésteres alquílicos de ácidos grasos poliinsaturados. Esta composición proporciona una mayor protección de los principios activos farmacéuticos betabloqueantes frente a la interacción química de éstos con los ésteres alquílicos de PUFA, así como frente a la humedad, la luz y los agentes oxidantes.

Descripción de la invención

Así pues, la presente invención se refiere a una nueva composición farmacéutica de administración oral que evita los problemas de degradación de principios activos betabloqueantes cuando éstos son formulados junto a aceites que contienen ésteres alquílicos de PUFA.

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica de administración oral que comprende una suspensión de microcápsulas poliméricas que comprenden al menos un polímero y un principio activo betabloqueante, estando dichas microcápsulas suspendidas en un aceite que contiene ésteres alquílicos de ácidos grasos poliinsaturados. El polímero de las microcápsulas constituye la parte externa de las mismas y proporciona... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica de administración oral que comprende una suspensión de microcápsulas poliméricas que comprenden al menos un polímero y un principio activo betabloqueante, estando dichas microcápsulas suspendidas en un aceite que contiene ésteres alquílicos de ácidos grasos poliinsaturados.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, donde los ácidos grasos poliinsaturados de dichos ésteres alquílicos pertenecen a la serie omega-3.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, donde los ácidos grasos poliinsaturados de dichos ésteres alquílicos se seleccionan del grupo formado por ácido eicosapentaenoico, ácido docosahexaenoico, y/o sus mezclas.

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, donde el radical alquilo de dichos ésteres alquílicos se selecciona del grupo formado por radicales alquilo de cadena corta, con de 1 a 8 átomos de carbono.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 4, donde el radical alquilo de dichos ésteres alquílicos se selecciona del grupo formado por etilo, metilo, propilo, butilo y/o sus mezclas.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, donde dicho aceite contiene más de un 50% de ésteres alquílicos de ácidos grasos poliinsaturados.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, donde dicho principio activo betabloqueante se selecciona del grupo formado por acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucindolol, bupranolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, esatenolol, esmolol, indenolol, labetalol, landiolol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, nadolol, nebivolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, butoxamina, y/o sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, donde el polímero de dichas microcápsulas se selecciona del grupo formado por proteínas, poliésteres, poliacrilatos, policianoacrilatos, polisacáridos, polietilenglicol y/o sus mezclas.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, donde el polímero de dichas microcápsulas se selecciona del grupo formado por gelatina, albúmina, alginatos, carragenanos, pectinas, goma arábiga, quitosano, carboximetilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, nitrato de celulosa, acetobutirato de celulosa, acetoftalato de celulosa, hidroxipropilmetil ftalato de celulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetil celulosa, acetoftalato de polivinilo, poli(\varepsilon-caprolactona), poli(p-dioxanona), poli(δ-valerolactona), poli(β-hidroxibutirato), copolímeros de poli(β-hidroxibutirato) y β-hidroxivalerato, poli(β-hidroxipropionato), copolímeros del ácido metilacrílico, copolímeros de dimetilaminoetilmetacrilato, copolímeros de trimetilamonioetilmetacrilato, polímeros y copolímeros de los ácidos láctico y glicólico, polímeros y copolímeros de los ácidos láctico y glicólico y polietilenglicol y/o sus mezclas.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, donde dichas microcápsulas representan entre el 0,001% y el 80% del peso total de la composición.

11. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, donde la cantidad de principio activo farmacéutico incorporado en dichas microcápsulas está comprendida entre el 1% y el 80% en peso.

12. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, donde el polímero de dichas microcápsulas contiene al menos un plastificante, un fluidificante y/o un antioxidante.

13. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que se presenta en forma de cápsula.

14. Composición farmacéutica según la reivindicación 13, donde dicha cápsula es una cápsula blanda.

15. Composición farmacéutica según la reivindicación 13, donde la composición de la cubierta de dicha cápsula se selecciona del grupo formado por gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa, pululano, almidones modificados, carragenanos y/o sus mezclas.

16. Composición farmacéutica según la reivindicación 13, donde dicha cápsula comprende un recubrimiento entérico.

17. Uso de la composición farmacéutica según la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades cardiovasculares.

18. Uso de la composición farmacéutica según la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de desórdenes y/o patologías seleccionados del grupo formado por los síntomas del síndrome de abstinencia del alcohol, los desórdenes de ansiedad, el hipertiroidismo, los temblores, la migraña, el feocromocitoma y/o el sangrado de varices asociado con hipertensión portal.