Combinaciones de un agente anticanceroso y un derivado del colestanol.

Un agente quimioterapéutico para el cáncer que incluye, en combinación,

(a) un derivado de colestanol representado por la fórmula (1):

(donde G es GlcNAc-Gal- o GlcNAc-) o un compuesto de inclusión de ciclodextrina del mismo y

(b) un agente anticanceroso.

Combinaciones de un agente anticanceroso y un derivado del colestanol

La presente invención se relaciona con un agente quimioterapéutico para el cáncer (al que en adelante se hará aquí referencia como un "agente quimioterapéutico para el cáncer") , y, más en particular, con un agente quimioterapéutico para el cáncer que emplea un derivado de colestanol y un agente anticanceroso en combinación.

Técnica anterior

Se conoce la actividad anticancerosa de azúcar-colestanoles químicamente sintetizados por Faried A. et al., Cancer Science, 2007, 98 (9) , 1358-1367.

Se han desarrollado hasta la fecha una variedad de agentes anticancerosos utilizados en la quimioterapia para el

cáncer, que es un modo de terapia contra el cáncer, y se clasifican en base a la estructura, el mecanismo de acción, etc. Sin embargo, la eficacia de dichos agentes anticancerosos empleados como un único agente no es satisfactoria. En lugar de ello, se ha llevado predominantemente a cabo en los últimos años una terapia con múltiples fármacos que emplea una pluralidad de agentes anticancerosos desde el punto de vista de la supresión de los efectos colaterales adversos, y se ha reconocido la eficacia de la terapia con múltiples fármacos.

En tales circunstancias, se desea tanto el desarrollo de una nueva quimioterapia de combinación contra el cáncer, que tenga menos efectos colaterales adversos y una mayor eficacia que las quimioterapias convencionales, como el desarrollo de nuevos agentes quimioterapéuticos para uso en la quimioterapia.

Mientras tanto, se vio previamente que un derivado de colestanol, en el que se une una cadena de azúcar, tal como GlcNAc-Gal-, GlcNAc-Gal-Glc-, Fuc-Gal-, Gal-Glc-, Gal-o GlcNAc-al colestanol (el compuesto en el que el doble enlace del anillo B del colesterol está saturado) , tenía una excelente actividad antitumoral (Documentos de patente 1 a 4) .

Sin embargo, no se han referido casos en los que se hayan empleado en combinación los derivados de colestanol antes mencionados y otro agente anticanceroso.

[Documento de patente 1] JP-A-2000-191685 [Documento de patente 2] JP-A-1999-60592

[Documento de patente 3] WO 2005/007172 (folleto) [Documento de patente 4] WO 2007/026869 (folleto)

Descripción de la invención

Problemas que la invención ha de resolver

Así, la presente invención se dirige a la provisión de un agente quimioterapéutico para el cáncer que tiene menos efectos colaterales y una excelente eficacia.

Medios para resolver los problemas A la vista de lo que antecede, los presentes inventores han realizado estudios exhaustivos y han visto que se puede alcanzar un efecto anticanceroso notablemente potenciado empleando, en combinación, un derivado de colestanol representado por la fórmula (1) o un compuesto de inclusión de ciclodextrina del mismo y un agente 50 quimioterapéutico conocido (agente anticanceroso) , y, por lo tanto, el uso combinado de estos agentes farmacéuticos en la quimioterapia del cáncer es de gran utilidad.

Por consiguiente, la presente invención se dirige a los siguientes puntos (1) a (10) .

(1) Un agente quimioterapéutico para el cáncer que incluye, en combinación, un derivado de colestanol representado por la fórmula (1) : (donde G representa GlcNAc-Gal-o GlcNAc-) o un compuesto de inclusión de ciclodextrina del mismo y un agente anticanceroso.

(2) Un agente quimioterapéutico para el cáncer según el punto (1) anterior, donde el agente anticanceroso es una o más especies seleccionadas entre el grupo consistente en un agente anticanceroso de complejo de platino.

(3) Un agente quimioterapéutico para el cáncer según el punto (2) anterior, donde el agente anticanceroso es una o más especies seleccionadas entre el grupo consistente en cisplatina y oxaliplatina.

(4) Un agente quimioterapéutico para el cáncer según cualquiera de los puntos (1) a (3) anteriores, que es un agente compuesto.

(5) Un agente quimioterapéutico para el cáncer según cualquiera de los puntos (1) a (3) anteriores, que está en forma de un kit que incluye un fármaco que contiene un derivado de colestanol y un fármaco que contiene un agente anticanceroso.

(6) Un agente quimioterapéutico para el cáncer según el punto (5) anterior, donde el fármaco que contiene un derivado de colestanol es una formulación liposómica.

(7) Uso, en combinación, de un derivado de colestanol representado por la fórmula (1) :

(donde G representa GlcNAc-Gal-o GlcNAc-) o un compuesto de inclusión de ciclodextrina del mismo y un agente anticanceroso para producir un agente quimioterapéutico para el cáncer.

Efectos de la invención Mediante el empleo del agente quimioterapéutico para el cáncer y de la quimioterapia para el cáncer según la presente invención, se pueden realizar la prevención y el tratamiento del cáncer con seguridad y con una mayor eficacia.

Breve descripción de los dibujos La Fig. 1 es un gráfico que muestra los efectos inhibitorios de la proliferación celular de CDDP, GC-CD y CDDP + GC-CD sobre células colon26. La Fig. 2 es un gráfico que muestra los efectos inhibitorios de la proliferación celular de CDDP, GC-CD y

CDDP + GC-CD sobre células MKN45, células NCIH226 o células colo201. La Fig. 3 es un gráfico que muestra los efectos inhibitorios de la proliferación celular de CDDP, GGC-CD y CDDP + GGC-CD sobre células colon26, células MKN45, células NCIH226 o células colo201. La Fig. 4 es un gráfico que muestra el efecto antitumoral de la administración única de CDDP, GC-CD y CDDP + GC-CD contra la diseminación peritoneal causada por células colon26 inoculadas intraperitonealmente en ratones. La Fig. 5 es un gráfico que muestra el efecto antitumoral de la administración múltiple de CDDP, GC-CD y CDDP + GC-CD contra la diseminación peritoneal causada por células colon26 inoculadas intraperitonealmente en ratones.

La Fig. 6 es un gráfico que muestra el efecto antitumoral de la administración única retardada de CDDP, GC-CD y CDDP + GC-CD contra la diseminación peritoneal causada por células colon26 inoculadas intraperitonealmente en ratones, tras confirmar la diseminación peritoneal en el mesotelio de los ratones. La Fig. 7 es un gráfico que muestra la tasa de supervivencia de ratones a los que se inocularon intraperitonealmente células colon26, tras administración única de CDDP, GC-CD o CDDP + GC-CD (administración única de CDDP y administración doble de GC-CD, respectivamente) . La Fig. 8 es un gráfico que muestra el efecto supresor o reductor del crecimiento tumoral cuando se inocularon células colon26 subcutáneamente en ratones tras administración única de CDDP, GGC-CD o CDDP + GGC-CD.

La Fig. 9 es un gráfico que muestra el efecto inhibidor de la metástasis de células colon26 al pulmón tras administración única de CDDP, GC-CD, GGC-CD, CDDP + GC-CD y CDDP + GGC-CD.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas Los derivados específicos de colestanol representados por la fórmula (1) y empleados en la presente invención son todos compuestos conocidos.

Entre los derivados de colestanol representados por la fórmula (1) y en los que G es GlcNAc-Gal-, G es preferiblemente GlcNAc!1, 3-Gal!-o GlcNAc!1, 4-Gal!-. Entre los derivados de colestanol (1) en los que G es 20 GlcNAc-, G es preferiblemente GlcNAc!-.

De éstos, son esenciales las especies en las que G es GlcNAc-Gal-y GlcNAc-, siendo más preferidas aquéllas en las que G es GlcNAc!1, 4-Gal!-y GlcNAc!-.

Se pueden producir los derivados de colestanol antes mencionados mediante un método, por ejemplo, descrito en los Documentos de patente antes mencionados 1 a 4 o un método similar.

El derivado de colestanol representado por (1) forma fácilmente un complejo de inclusión con una ciclodextrina o un derivado de la misma. Así, el derivado de colestanol empleado en la presente invención puede ser un compuesto de 30 inclusión de ciclodextrina del mismo. En la formación de dichos compuestos de inclusión, se tienen que considerar el tamaño de la molécula huésped que se ha de incluir, la interacción de Van der Waals entre la molécula huésped y la ciclodextrina y el enlace de hidrógeno entre los grupos hidroxilo de la ciclodextrina y la molécula huésped. Por lo tanto, los compuestos huésped insolubles no siempre forman los correspondientes compuestos de inclusión. Sin embargo, el derivado de colestanol de la presente invención puede formar buenos complejos de inclusión con ciclodextrina.

Como ejemplos de la ciclodextrina que forma el compuesto de inclusión de ciclodextrina de la presente invención, se incluyen ciclodextrinas tales como... [Seguir leyendo]

1. Un agente quimioterapéutico para el cáncer que incluye, en combinación,

(a) un derivado de colestanol representado por la fórmula (1) :

(donde G es GlcNAc-Gal-o GlcNAc-) o un compuesto de inclusión de ciclodextrina del mismo y 10

(b) un agente anticanceroso.

2. Un agente quimioterapéutico para el cáncer según la reivindicación 1, donde el agente anticanceroso es una o más especies seleccionadas entre el grupo consistente en un agente anticanceroso a base de complejo de platino. 15

3. Un agente quimioterapéutico para el cáncer según la reivindicación 2, donde el agente anticanceroso es una o más especies seleccionadas entre el grupo consistente en cisplatina y oxaliplatina.

4. Un agente quimioterapéutico para el cáncer según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que es un agente 20 compuesto.

5. Un agente quimioterapéutico para el cáncer según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que está en forma de kit que incluye un fármaco que contiene un derivado de colestanol y un fármaco que contiene un agente anticanceroso.

6. Un agente quimioterapéutico para el cáncer según la reivindicación 5, donde el fármaco que contiene un derivado de colestanol es una formulación liposómica.

7. Uso, en combinación, de un derivado de colestanol representado por la fórmula (1) : 30

(donde G es GlcNAc-Gal-o GlcNAc-) o un compuesto de inclusión de ciclodextrina del mismo y un agente anticanceroso para producir un agente quimioterapéutico para el cáncer.

Índice IPC (%)

Índice IPC (%) Índice IPC (%) Índice IPC (%)

Nº de colonias