Combinación de adapaleno y peróxido de benzoílo para tratar lesiones inflamatorias de acné.

Adapaleno o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para uso como agente para potenciar la acción delperóxido de benzoílo en la reducción del número de lesiones inflamatorias de acné,

en el que el adapaleno y elperóxido de benzoílo se combinan en una única composición farmacéutica que comprende un 0,1% en peso deadapaleno y un 2,5% en peso de peróxido de benzoílo, con respecto al peso total de la composición,y en el que dicha composición farmacéutica se administra mediante aplicación tópica cutánea diaria durante unperiodo de tratamiento de 1 mes.

Combinación de adapaleno y peróxido de benzoílo para tratar lesiones inflamatorias de acné

La presente invención se refiere al uso combinado de adapaleno y de peróxido de benzoílo para reducir el número de lesiones inflamatorias de acné.

El ácido 6-[3-1-Adamantil) -4-metoxifenil]2-naftoico (denominado a partir de ahora en el presente documento como adapaleno) es un derivado de ácido naftoico con retinoide y propiedades antiinflamatorias. Esta molécula ha sido sujeto de desarrollo para el tratamiento tópico del acné común y de la dermatosis sensible a retinoides.

Adapaleno se comercializa con la marca denominada Differin® a una concentración en peso de 0, 1% en la forma de una disolución de “loción alcohólica”, un gel acuoso y una crema. Estas composiciones están previstas para tratar el acné. La solicitud de patente FR 2 837 101 describe composiciones de adapaleno a una concentración en peso de 0, 3%, para tratar el acné.

La solicitud de Patente WO 03/055 472 describe adicionalmente composiciones farmacéuticas estables que comprenden adapaleno y peróxido de benzoílo (BPO) .

Un artículo de Korkut y Piskin, J. Dermatology, 2005, 32: 169-173, notifica los resultados de un estudio que compara un tratamiento que combina la aplicación nocturna de adapaleno y la aplicación matinal de BPO, con respecto a una aplicación de cada uno de los principios activos en solitario. Los autores no observan ninguna superioridad del tratamiento combinado durante un periodo de 11 semanas de tratamiento.

Los inventores han demostrado ahora, de manera sorprendente, que una asociación o combinación terapéutica de adapaleno y BPO puede producir un grado de éxito en la reducción del número de lesiones inflamatorias de acné y una mejora en el estado clínico de pacientes que son marcadamente superiores a aquellos tratamientos basados solo en adapaleno o solo en BPO, manteniendo al mismo tiempo la misma tolerancia para la piel.

El tratamiento recomendado toma la forma de una composición farmacéutica que combina adapaleno y BPO.

Un sujeto de la invención es, por tanto, el uso de adapaleno o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de una composición farmacéutica, especialmente a dosis ajustadas, previstas para administrarse en combinación con peróxido de benzoílo (BPO) , para el tratamiento de lesiones de acné, especialmente para reducir el número de lesiones inflamatorias de acné y para mejorar la dolencia clínica de los pacientes.

El acné se caracteriza inicialmente por un trastorno en la queratinización, que algunas veces son invisibles a simple vista. A continuación se desarrollan lesiones de acné visibles, a la vez que aumentan el tamaño de las glándulas sebáceas y la producción de sebo.

La presente invención se refiere de forma específica a lesiones de acné. El término “lesiones de acné” significa lesiones inflamatorias (pápulas, pústulas, nódulos y quistes) producidas por el acné. Las lesiones inflamatorias se tratan con la combinación de acuerdo con la invención.

La composición farmacéutica se administra mediante aplicación tópica cutánea diaria. En otras palabras, la invención se refiere al uso de adapaleno como agente para potenciar la acción de BPO.

El término “sales de adapaleno” significa las sales formadas con una base farmacéuticamente aceptable, especialmente bases minerales tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y amoníaco o bases inorgánicas tales como lisina, arginina o N-metilglucamina. El término “sales de adapaleno” significa también las sales formadas con aminas grasas tales como dioctilamina y estearilamina.

La expresión “combinación de adapaleno o de sus sales con peróxido de benzoílo” significa una única composición que comprende a la vez adapaleno o sus sales y peróxido de benzoílo.

La composición farmacéutica es una combinación fija y comprende, en un medio farmacéuticamente aceptable, (i) al menos un compuesto seleccionado entre adapaleno y sus sales farmacéuticamente aceptables, y (ii) peróxido de benzoílo (BPO) . La composición farmacéutica está prevista para una única aplicación individual por día.

El término “medio farmacéuticamente aceptable” significa un medio que es compatible con la piel, las membranas mucosas y los tegumentos.

Debe entenderse que el término “combinación fija” significa una combinación cuyos principios activos están combinados a dosis fijas en el mismo vehículo (fórmula única) que se administra junto con ellos en el punto de 65 aplicación. De forma preferible, la composición farmacéutica en la forma de una combinación fija es un gel, en este caso, los dos principios activos se dispersan y mezclan íntimamente, durante la fabricación, en el mismo vehículo,

que los administra juntos durante la aplicación del gel.

Todos los porcentajes se indican en peso con respecto al peso total de la composición.

El efecto de la combinación de los dos principios activos es una potenciación o efecto sinérgico. Los términos “efecto de potenciación” y “efecto sinérgico” significan un efecto terapéutico (grado de éxito) mayor que el efecto resultante de la adición de los efectos obtenidos por cada uno de los dos principios activos tomados por separado.

Cuando se combinan en la misma composición farmacéutica, el adapaleno y el BPO están presentes en la composición farmacéutica en cantidades sinérgicas, es decir, de tal manera que se observa un efecto sinérgico o de potenciación sobre las lesiones inflamatorias del acné y sobre la dolencia clínica del paciente. La composición farmacéutica comprende un 0, 1% de adapaleno y un 2, 5% de BPO.

A este respecto, los ejemplos demuestran que gracias al efecto sinérgico del adapaleno y de BPO, la invención 15 proporciona una mayor eficacia para el tratamiento del acné en general y de las lesiones de acné en particular y un comienzo más rápido de la acción con respecto a las monoterapias.

Las composiciones farmacéuticas que son útiles de acuerdo con la invención pueden estar en la forma de ungüentos, emulsiones, preferentemente en la forma de cremas, leches o pomadas; polvos, almohadillas impregnadas, disoluciones, geles, pulverizaciones, lociones o suspensiones. Pueden estar también en la forma de suspensiones de microesferas o nanoesferas o de vesículas de lípidos o polímeros o de parches de polímeros y/o hidrogeles que permiten una liberación controlada. Estas composiciones pueden estar en forma anhidra, en forma acuosa o en forma de una emulsión.

En una realización preferida de la invención, las composiciones farmacéuticas están en la forma de un gel, una crema o una disolución denominada loción.

Preferentemente, las composiciones farmacéuticas que combinan adapaleno y BPO son geles.

Las composiciones farmacéuticas que son útiles en la invención pueden contener aditivos o combinaciones inertes de estos aditivos, tales como:

- agentes humectantes; -potenciadores de la textura

-agentes conservantes tales como ésteres del ácido para-hidroxibenzoico; -estabilizantes; -reguladores de la humedad; -reguladores del pH; -modificadores de la presión osmótica; -emulsionantes; -agentes de apantallado del UV-A y UV-B; y -antioxidantes, tales como α-tocoferol, butilhidroxianisol, o butilhidroxitolueno, superóxido dismutasa, ubiquinol,

o determinados agentes quelantes de metales.

No hace falta indicar que una persona experta en la materia tendrá cuidado en seleccionar el (los) compuesto (s) opcional (es) que se van a añadir a estas composiciones de tal manera que las propiedades ventajosas intrínsecamente asociadas con la presente invención no queden, o no se vean afectadas de forma adversa por la adición considerada.

Las composiciones farmacéuticas útiles, que comprenden adapaleno y BPO, se describen adicionalmente en la solicitud de patente WO 03/055 472. Los ejemplos de dichas composiciones comprenden, junto con los principios activos de adapaleno y BPO:

-entre un 5% y un 25% de agua; 55 -entre un 0% y un 10%, preferentemente entre un 0% y un 2% y preferentemente menos de un 0, 5%, de

tensioactivo humectante líquido; -entre un 0 y un 10% de un agente pro-penetrante; y -una fase acuosa que comprende un agente de gelificación independiente de pH.

De acuerdo con un modo preferido, la composición farmacéutica preferida, que comprende adapaleno y BPO, está en un gel acuoso que tiene la siguiente formulación:

-2, 5% de BPO; -0, 1% de adapaleno; 65... [Seguir leyendo]

1. Adapaleno o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para uso como agente para potenciar la acción del peróxido de benzoílo en la reducción del número de lesiones inflamatorias de acné, en el que el adapaleno y el

peróxido de benzoílo se combinan en una única composición farmacéutica que comprende un 0, 1% en peso de adapaleno y un 2, 5% en peso de peróxido de benzoílo, con respecto al peso total de la composición, y en el que dicha composición farmacéutica se administra mediante aplicación tópica cutánea diaria durante un periodo de tratamiento de 1 mes.