Cocristales de metronidazol.

Un cocristal de metronidazol y ácido gentísico.

Cocristales de metronidazol

Los cocristales son cristales que contienen dos o más moléculas no idénticas. Se pueden encontrar ejemplos de cocristales en la Cambridge Structural Database. También se pueden encontrar ejemplos de cocristales en Etter, Margaret C., y Daniel A. Adsmond (1990) "The use of cocr y stallization as a method of studying hydrogen bond preferences of 2-aminopyridine" J. Chem. Soc., Chem.. Commun. 1990 589-591, Etter, Margaret C., John C. MacDonald y Joel Bernstein (1990) "Graph-set analysis of hydrogen-bond patterns in organic cr y stals" Acta Cr y stallogr. Sect. B, Struct. Sci. B46 256-262, Etter, Margaret C., Zofia Urbanczyk-Lipkowska, Mohammad Zia-Ebrahimi y Thomas W. Panunto (1990b) "Hydrogen bond directed cocr y stallization and molecular recognition properties of diar y lureas" J. Am. Chem. Soc. 112 8415-8426, que son incorporados en el presente documento por referencia en su totalidad. Los siguientes artículos también son incorporados en el presente documento por referencia en su totalidad: Carl Henrik Görbotz y Hans-Petter Hersleth, 2000, "On the inclusion of solvent molecules in the cr y stal structures of organic compounds", Acta Cr y st. (2000) , B56, 625-534; y V.S. Senthil Kumar, Ashwini Nangia, Amy K. Katz y H.L. Carrell, 2002, "Molecular Complexes of Some Mono- and Dicarboxylic Acids with trans1, 4-Dithiane-1, 4-dioxide" American Chemical Society, Cr y stal Growth & Design, vol. 2, nº 4, 2002.

Al cocristalizar un agente activo con un huésped, se crea una nueva forma sólida que tiene propiedades únicas en comparación con las formas sólidas existentes de ese agente activo. Por ejemplo, un cocristal puede tener diferentes propiedades de disolución y de solubilidad que el agente activo como tal o en forma de una sal. Un agente activo es una molécula que tiene una actividad deseada. En el campo farmacéutico, el agente activo es denominado con frecuencia ingrediente farmacéutico activo ("API", por sus siglas en inglés) , y el otro componente del cocristal (el huésped) es a menudo un compuesto farmacéuticamente aceptable (que también podría ser un API) . Los cocristales que contienen APIs se pueden utilizar para suministrar terapéuticamente APIs. Nuevas formulaciones medicamentosas que comprendan cocristales de APIs con huéspedes farmacéuticamente aceptables pueden tener propiedades superiores con respecto a formulaciones medicamentosas existentes. Los agentes activos y huéspedes pueden incluir también nutracéuticos, productos químicos para la agricultura, pigmentos, colorantes, explosivos, aditivos para polímeros, aditivos para lubricantes, productos químicos para fotografía, y materiales estructurales y electrónicos.

Tal como se usa en este documento, la expresión "formas sólidas" incluye, sin limitación, polimorfos, alótropos, clatratos, solvatos, sales, cocristales, y formas amorías y semicristalinas de un compuesto o cocristal.

Cuando el agente activo, por ejemplo un API, es una sal de hidrocloruro (HCl) , por ejemplo, se puede cocristalizar la sal de HCl con una molécula huésped neutra. De esta manera se puede crear un cocristal con propiedades específicas. Por ejemplo, se puede preparar un cocristal que comprenda un ingrediente farmacéutico activo que tenga mayor o menor solubilidad intrínseca y/o una velocidad de disolución más rápida o más lenta, dependiendo del compuesto huésped que se haya elegido.

La disolución intrínseca es la velocidad de disolución de una sustancia farmacológica en condiciones de superficie constante, y se utiliza para comparar las propiedades de disolución de diferentes sustancias farmacológicas o diferentes formas sólidas de la misma sustancia farmacéutica. Se pueden emplear formas sólidas con diferentes velocidades de disolución intrínseca para confeccionar productos medicamentosos con diferentes propiedades.

Por ejemplo, se podría utilizar una forma sólida con una velocidad de disolución intrínseca rápida para preparar una formulación de liberación inmediata. En comparación, una forma sólida con una velocidad de disolución lenta podría ser utilizada para preparar una formulación farmacéutica de liberación sostenida. Por lo tanto, se puede utilizar la velocidad de disolución de un cocristal, comparada con la del API solo o en forma de una sal, como una indicación de si sería factible una formulación farmacéutica con un perfil de liberación más rápido o más lento y, por tanto, si podría utilizarse para preparar un producto farmacéutico beneficioso.

Con el término "huésped" se quiere significar el componente del cocristal que no es el agente activo del cocristal.

El huésped está presente con el fin de formar el cocristal junto con el agente activo. Por tanto, el huésped es parte de la red cristalina. Se contempla que se puedan emplear uno o más huéspedes en un cocristal, de acuerdo con cualquiera de las técnicas de la memoria descriptiva. En consecuencia, no es necesario que el huésped tenga una actividad propia, aunque podría tener alguna actividad. En ciertas situaciones, el huésped puede tener la misma actividad que el agente activo o una actividad complementaria a ésta. El huésped puede ser otro agente activo.

Por ejemplo, algunos huéspedes pueden facilitar el efecto terapéutico de un ingrediente farmacéutico activo. Para formulaciones farmacéuticas, el huésped puede ser cualquier molécula farmacéuticamente aceptable que forme un cocristal con el API o su sal. La base de datos del Registr y of Toxic Effects of Chemical Substances (RTECS) es una útil fuente de información toxicológica, y la lista GRAS contiene alrededor de 2.500 compuestos importantes.

Se pueden emplear ambas fuentes para ayudar a identificar los huéspedes.

El huésped puede ser neutro (o no ionizado) , tal como el ácido benzoico y el ácido succínico, o iónico, tal como el

benzoato de sodio o el succinato de sodio. Los huéspedes neutros son huéspedes no ionizados. Los huéspedes iónicos son compuestos o complejos que tienen enlaces iónicos. Las clases generales de huéspedes incluyen, sin limitación, bases orgánicas, sales orgánicas, alcoholes, aldehídos, aminoácidos, azúcares, compuestos inorgánicos iónicos, ésteres alifáticos, cetonas alifáticas, ácidos orgánicos, ésteres aromáticos y cetonas aromáticas.

Típicamente, los huéspedes tendrán la capacidad de formar interacciones no covalentes complementarias con el agente activo o su sal, lo que incluye APIs y sus sales, por ejemplo la capacidad de formar enlaces de hidrógeno con el agente activo o su sal. Los huéspedes para agentes activos, por ejemplo APIs, que tienen contraiones negativos incluyen, sin limitación, compuestos que tienen funcionalidades alcohol, cetona, éster y/o ácido carboxílico. Los huéspedes pueden incluir ácidos orgánicos, bases orgánicas, sales orgánicas, alcoholes, aldehídos, aminoácidos, azúcares, compuestos inorgánicos iónicos, ésteres y cetonas alifáticos, y ésteres y cetonas aromáticos. En la Tabla 1 se encuentran ejemplos específicos de huéspedes ácidos carboxílicos.

Tabla 1

ácido L- (+) -tartárico ácido glicólico ácido cítrico ácido 1-hidroxi-2-naftoico ácido benzoico ácido gentísico ácido fumárico ácido DL-tartárico ácido adípico ácido maleico ácido succínico ácido oxálico ácido L-málico ácido gálico ácido 4-hidroxibenzoico ácido hipúrico ácido glutárico ácido (+) -canfórico ácido DL-málico ácido piroglutámico ácido malónico ácido cetoglutárico.

ácido salicílico Las propiedades de los agentes activos o sus sales, por ejemplo APIs o sus sales, pueden ser modificadas mediante la formación de un cocristal. Tales propiedades incluyen el punto de fusión, la densidad, higroscopicidad, morfología del cristal, el volumen de carga, la compresibilidad y la vida útil. Además, mediante el uso de un cocristal en lugar del API o su sal solos, se pueden modificar otras propiedades tales como la biodisponibilidad, disolución, solubilidad, toxicidad, sabor, estabilidad física, estabilidad química, costes de producción y método de fabricación.

Un agente activo, por ejemplo un API, puede ser examinado en busca de posibles cocristales cuando no se forman fácilmente formas polimórficas, hidratos o solvatos. Por ejemplo, un compuesto neutro que sólo se puede aislar como material amorfo podría ser cocristalizado. La formación de un cocristal puede mejorar el comportamiento de una formulación medicamentosa de un API, por ejemplo modificando una o más de las propiedades antes identificadas. También se puede usar un cocristal para aislar o purificar un compuesto durante la fabricación. Si se desea identificar todas las fases en estado sólido de un ingrediente activo... [Seguir leyendo]

1. Un cocristal de metronidazol y ácido gentísico.

2. El cocristal de metronidazol y ácido gentísico según la reivindicación 1, que tiene un pico de difracción de rayos X a 14, 5±0, 2 °2θ (radiación Cu-Kα1) .

3. El cocristal de metronidazol y ácido gentísico según la reivindicación 2, que tiene el mismo patrón de difracción de rayos X que la Figura 1.

4. El cocristal de metronidazol y ácido gentísico según la reivindicación 1, que tiene un pico Raman a 1189, 7±2 cm-1.

5. El cocristal de metronidazol y ácido gentísico según la reivindicación 4, que tiene un espectro Raman igual al de la Figura 5.

6. Un cocristal de metronidazol y ácido gálico.

7. El cocristal de metronidazol y ácido gálico según la reivindicación 6, que tiene un pico de difracción de rayos X en polvo a 15, 2±0, 2 °2θ (radiación Cu-Kα1) .

8. El cocristal de metronidazol y ácido gálico según la reivindicación 7, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo igual al de la Figura 6.

9. El cocristal de metronidazol y ácido gálico según la reivindicación 6, que tiene un pico Raman a 1493, 5±2 cm-1.

10. El cocristal de metronidazol y ácido gálico según la reivindicación 9, que tiene un espectro Raman igual al de la Figura 8.

11. Una composición farmacéutica que comprende el cocristal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y uno

o más vehículos farmacéuticamente aceptables.