Co-cristales de duloxetina y naproxeno.

Un co-cristal que comprende duloxetina, bien como una base libre o como su sal fisiológicamente aceptable,

y almenos un formador de co-cristal, que es (S)-naproxeno, o sus sales, en el que la relación molecular entre la duloxetinay el (S)-naproxeno es 2:3.

Co-cristales de duloxetina y naproxeno La presente invención se refiere a co-cristales de duloxetina y formadores de co-cristales seleccionados entre INHIBIDORES DE COX, a procedimientos para preparar los mismos y a sus usos como medicamentos o en formulaciones farmacéuticas, más en particular para el tratamiento del dolor.

El dolor es una respuesta compleja que se ha clasificado funcionalmente en los componentes sensorial, autónomo, motor y afectivo. El aspecto sensorial incluye información sobre el lugar y la intensidad del estímulo, mientras que el componente de adaptación se puede considerar que es la activación de la modulación del dolor endógeno y la planificación motora para las respuestas de escape. Parece que el componente afectivo incluye la evaluación del carácter desagradable del dolor y la amenaza de estímulo, así como de las emociones negativas provocadas por la memoria y el contexto de los estímulos dolorosos.

En general, los estados de dolor se pueden dividir en crónico y agudo. El dolor crónico incluye dolor neuropático y dolor inflamatorio crónico, por ejemplo, artritis, o dolor de origen desconocido, tal como fibromialgia. El dolor agudo normalmente viene después de lesión tisular no neural, por ejemplo, daño tisular de cirugía o inflamación, o migraña.

Se sabe que la (+) - (S) -N-metil-N-[3- (naftalen-1-iloxi) -3- (2-tienil) -propil]amina, que tiene el nombre INN de duloxetina y que también se describe como (+) - (S) -duloxetina o (S) -duloxetina, es un potente inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) . La duloxetina se comercializa para el tratamiento de una variedad de enfermedades tales como ansiedad y depresión, pero también incluye dolor, especialmente neuropatía periférica diabética.

Duloxetina/ (S) -Duloxetina La duloxetina es un fármaco de uso habitual. La vía de aplicación habitual es la vía oral con cápsulas que contienen hidrocloruro de duloxetina en gránulos con recubrimiento entérico, que se aplican con dosis de 20, 30 y 60 mg de duloxetina activa. El recubrimiento entérico es necesario puesto que la duloxetina es lábil frente a ácidos y por lo tanto correría el peligro de degradarse en el entorno ácido del estómago. Los efectos secundarios principales, náuseas, somnolencia, insomnio y mareo, se producen en 10 a 20% de los pacientes. Además se han descrito una serie de efectos secundarios graves. Siendo, como se ha dicho antes, un fármaco ampliamente usado, hay una necesidad continua de mejorar sus propiedades para lograr una serie de efectos tales como formulaciones mejoradas, mayor eficacia, reducción de los efectos secundarios, p. ej. por reducción de la dosis necesaria, etc. Por lo tanto, el objetivo de la presente invención era proporcionar nuevos medios para mejorar las propiedades de la duloxetina, especialmente en relación con el tratamiento del dolor, proporcionando nuevas formas de duloxetina convertibles en fármacos.

El documento WO2007/134168 A2 divulga una sal de duloxetina naproxeno, sintetizada durante el procedimiento para preparar duloxetina.

El documento WO2004/078163, por otro lado, divulga varias composiciones farmacéuticas co-cristalinas.

Las mejoras/ventajas especialmente convenientes de la nueva forma convertible en fármaco, incluirían:

! mejora de las propiedades fisicoquímicas con el fin de facilitar la formulación, la fabricación o para potenciar la absorción y/o la biodisponibilidad:

por lo tanto ! siendo más activo comparado con la duloxetina base o su sal de clorhidrato; o ! proporcionando una forma de duloxetina con otro agente activo que tenga un efecto farmacológico beneficioso por sí mismo, permitiendo así una relación de dosis/peso del principio activo final muy eficaz, o incluso

! permitiendo el uso de una dosis terapéutica menor de cada duloxetina y del otro agente activo o de ambos;

! teniendo un efecto sinérgico mediante la combinación de la duloxetina y el otro agente activo en la misma nueva forma que se puede convertir en fármaco; o además,

! pudiendo obtenerse fácilmente, siendo fácil de fabricar o ! permitiendo una mayor flexibilidad en la formulación, o facilitando su formulación,

! siendo muy soluble, permitiendo así mejores velocidades de disolución, especialmente si se disuelve en un entorno fisiológico acuoso, o ! reduciendo la higroscopicidad;

! mejorando la estabilidad;

! permitiendo nuevas rutas de administración;

también,

! permitiendo combinar la duloxetina con un agente activo químico normalmente no compatible en la misma formulación o incluso en contacto directo, sin tener que aislar la duloxetina; los ejemplos incluirían un agente activo ácido y la duloxetina lábil frente a ácidos;

o finalmente,

! minimizando/reduciendo los efectos secundarios, especialmente los efectos secundarios graves, atribuidos a la duloxetina.

De forma más conveniente, las nuevas formas convertibles en fármacos combinarían más de una, o incluso la mayoría de estas ventajas.

Este objetivo se ha logrado proporcionando nuevos co-cristales de duloxetina. Se encontró que la duloxetina podía formar co-cristales con INHIBIDORES DE COX. Estos co-cristales muestran mejores propiedades si se comparan con la duloxetina sola, y también muestran una buena actividad analgésica. Los co-cristales así obtenidos tienen una estequiometría específica que depende de la estructura de cada formador de co-cristal. En las circunstancias adecuadas esto también es otra ventaja de estas nuevas formas sólidas convertibles en fármacos, al lograr posiblemente alguna modulación de los efectos farmacológicos. Aunque se ha reconocido en general durante una serie de años que los API (principios activos farmacéuticos) como la duloxetina forman polimorfos cristalinos, solvatos, hidratos y formas amorías, se sabe poco sobre que API formarán co-cristales. Los co-cristales son un tipo específico de forma cristalina que proporciona una nueva manera de modular la forma del API y así modular las propiedades del API. Los co-cristales contienen un API y al menos otro componente con el que cristalizan juntos. La selección del otro componente ayuda a determinar si se formará un co-cristal y que propiedades tendrá el co-cristal. Al igual que un polimorfo, solvato, hidrato o forma amoría de un API puede modular la estabilidad, la solubilidad e higroscopicidad, un co-cristal puede modular estas mismas propiedades.

Por lo tanto, el objetivo principal de la presente invención es un co-cristal que comprende duloxetina y al menos un formador de co-cristal seleccionado entre INHIBIDORES DE COX, siendo S-naproxeno el INHIBIDOR DE COX seleccionado. El grupo de INHIBIDORES DE COX, incluye NSAID (fármacos antiinflamatorios no esteroideos) .

Los “INHIBIDORES DE COX” se definen por la base de su actividad, siendo la inhibición de ciclooxigenasa (COX) una de las dos actividades de prostaglandina endoperóxido sintasa (PGHS) . La PGHS es una enzima clave en la ruta de la prostaglandina. Algunos formadores de co-cristalinas preferentes en el sentido de esta solicitud, son aquellos (INHIBIDORES DE COX-/NSAID) con una función de ácido carboxílico, con ejemplos que incluyen salicilatos, antranilatos, ácidos arilacéticos/ácidos arilalcanoicos y ácidos arilpropiónicos, pero también incluyendo coxibs.

“Forma (de duloxetina) convertible en fármaco”, tal como se usa en el presente documento, se define como cualquier forma (sal, cristal amorfo, solución, dispersión, mezcla, etc.) que puede tener la duloxetina que no obstante se puede formular en una formulación farmacéutica que se puede usar como un medicamento para tratar una enfermedad o un síntoma, especialmente el dolor.

“Co-cristal”, tal como se usa en el presente documento, se define como un material cristalino que comprende dos o más compuestos, de los cuales al menos dos se mantienen unidos por interacción débil, en el que al menos uno de los compuestos es un formador de co-cristal. La interacción débil se define como una interacción que no es ni iónica ni 3 5

covalente, e incluye por ejemplo: enlaces por puentes de hidrógeno, fuerzas de Van der Waals e interacciones ∀-∀. Los solvatos de duloxetina que no comprenden además un formador de co-cristal no son co-cristales de acuerdo con la presente invención. Sin embargo, los co-cristales pueden incluir una o más moléculas de solvato en la red cristalina. Sólo para una mayor claridad, debe señalarse aquí la diferencia entre sal cristalina y un co-cristal. Un API unido a otro compuesto formando una sal mediante interacción iónica se puede considerar como un “compuesto” de... [Seguir leyendo]

1. Un co-cristal que comprende duloxetina, bien como una base libre o como su sal fisiológicamente aceptable, y al menos un formador de co-cristal, que es (S) -naproxeno, o sus sales, en el que la relación molecular entre la duloxetina y el (S) -naproxeno es 2:3.

2. Un co-cristal según la reivindicación 1, caracterizado porque el pico endotérmico agudo, correspondiente al punto de fusión, tiene un inicio a 124 ºC.

3. El co-cristal según la reivindicación 1, caracterizado porque muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos expresados en valor de d en Å, de 12, 889, 10, 733, 10, 527, 9, 194, 8, 541, 7, 594, 7, 430, 6, 656, 6, 444, 6, 082, 5, 975, 5, 754, 5, 436, 5, 346, 5, 259, 5, 182, 5, 131, 4, 953, 4, 930, 4, 817, 4, 766, 4, 739, 4, 690, 4, 654, 4, 638,

4, 597, 4, 434, 4, 293, 4, 266, 4, 174, 4, 068, 4, 005, 3, 984, 3, 940, 3, 886, 3, 795, 3, 769, 3, 735, 3, 715, 3, 641, 3, 577 y 3, 533.

4. El co-cristal según la reivindicación 1, caracterizado porque tiene una celda unidad triclínica con las siguientes dimensiones a = 10, 9284 (4) Å 15 b = 12, 1480 (6) Å c = 13, 5613 (7) Å # = 107, 477 (3) °

∃ = 99, 792 (3) ° % = 95, 382 (2) °

5. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del cocristal, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en un medio fisiológicamente aceptable.

6. Uso de un co-cristal, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para el tratamiento del dolor, preferentemente el dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, hiperalgesia, alodinia o dolor por cáncer, incluyendo neuropatía diabética o neuropatía periférica diabética y osteoartritis o fibromialgia.

7. Procedimiento para la producción de un co-cristal según la reivindicación 1 a 4, que comprende las etapas de:

bien (alternativa I) :

(a) disolver o suspender (S) -naproxeno, o sus sales en un disolvente; y

(b) calentar la solución o dispersión a una temperatura superior a la temperatura ambiente e inferior al punto de ebullición de la solución o dispersión;

(c) disolver junto con, o después de, o antes de la etapa (a) la duloxetina, ya sea en forma de una base libre o en forma de una sal en un disolvente,

(d) añadir la solución de (c) al disolvente calentado de (b) y mezclarlos;

o bien (alternativa II) :

(a) disolver o suspender (S) -naproxeno, o sus sales en un disolvente; y

b) calentar la solución o dispersión a una temperatura superior a la temperatura ambiente e inferior al punto de ebullición de la solución o dispersión; d) añadir un disolvente al disolvente calentado de (b) y mezclarlos;

seguido por (para ambas alternativas I y II)

(e) enfriar la solución/dispersión mezclada de la etapa (d) a temperatura ambiente; 40 (f) filtrar los co-cristales resultantes.

8. Procedimiento según la reivindicación 7 para la producción de un co-cristal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende las etapas de:

(a) disolver o suspender (S) -naproxeno, o sus sales en un disolvente; y

(b) calentar la solución o dispersión a una temperatura superior a la temperatura ambiente e inferior al punto de ebullición de la solución o dispersión;

(c) disolver junto con, o después de, o antes de la etapa (a) la duloxetina, ya sea en forma de base libre o en forma de una sal en un disolvente,

(d) añadir la solución de (c) al disolvente calentado de (b) y mezclarlos;

(e) enfriar la solución/dispersión mezclada de la etapa (d) a temperatura ambiente;

(f) filtrar los co-cristales resultantes. 10