Ciclopentanos sustituidos que tienen actividad de prostaglandina.

Un compuesto que tiene una fórmula: **Fórmula**

en la que R es H,

o R consiste en:

1) alquilo C1-6 o fenilo, y 2) de 0 a 2 restos -OH; Y es -Cl, -F, -CN, o -CF3; y X consiste en:

1) alquilo o alquenilo lineal que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, y 2) de 0 a 3 restos -OH.

Ciclopentanos sustituidos que tienen actividad de prostaglandina Descripción de la invención Los agentes hipotensores oculares son útiles en el tratamiento de diversas afecciones hipertensivas oculares, tales como episodios hipertensivos oculares tras trabeculectomía quirúrgica y láser, glaucoma, y como adyuvantes prequirúrgicos.

El glaucoma es una enfermedad ocular caracterizada por una presión intraocular incrementada. Basándose en su etiología, el glaucoma se ha clasificado como primario o secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congénito) puede ser de ángulo abierto o de ángulo cerrado agudo o crónico. El glaucoma secundario es el resultado de enfermedades oculares preexistentes tales como uveítis, tumor intraocular o cataratas agrandadas.

Todavía no se conocen las causas subyacentes del glaucoma primario. La presión intraocular incrementada se debe a la obstrucción del flujo de salida del humor acuoso. En el glaucoma de ángulo abierto crónico, la cámara anterior y sus estructuras anatómicas parecen normales, pero el drenaje del humor acuoso está dificultado. En el glaucoma de ángulo cerrado agudo o crónico, la cámara anterior es poco profunda, el ángulo de filtración está estrechado, y el iris puede obstruir la red trabecular a la entrada del canal de Schlemm. La dilatación de la pupila puede empujar la raíz del iris hacia delante contra el ángulo, y puede producir un bloqueo pupilar y así precipitar el ataque agudo. Los ojos con ángulos estrechos de la cámara anterior están predispuestos a ataques de glaucoma de ángulo cerrado agudo de diversos grados de gravedad.

El glaucoma secundario está provocado por cualquier interferencia con el flujo de humor acuoso desde la cámara posterior hacia la cámara anterior y posteriormente, hacia el canal de Schlemm. La enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede impedir el escape acuso provocando la sinequia posterior completa en el iris abombado, y puede tapar el canal de drenaje con exudados. Otras causas habituales son los tumores intraoculares, cataratas agrandadas, oclusión de la vena retiniana central, traumatismo ocular, procedimientos operatorios y hemorragia intraocular.

Considerando en conjunto todos los tipos, el glaucoma se da en alrededor del 2% de todas las personas de más de 40 años, y puede ser asintomático durante años antes de progresar hasta una pérdida rápida de la visión. En los casos en los que no está indicada la cirugía, los antagonistas tópicos de β-adrenorreceptores han sido tradicionalmente los fármacos de elección para tratar el glaucoma.

Ciertos eicosanoides y sus derivados están disponibles comercialmente en la actualidad para el uso en el tratamiento del glaucoma. Los eicosanoides y los derivados incluyen numerosos compuestos biológicamente importantes, tales como prostaglandinas y sus derivados. Las prostaglandinas se pueden describir como derivados del ácido prostanoico que tienen la fórmula estructural siguiente:

Se conocen diversos tipos de prostaglandinas, dependiendo de la estructura y los sustituyentes portados en el anillo alicíclico del esqueleto de ácido prostanoico. La clasificación adicional se basa en el número de enlaces insaturados en la cadena lateral indicado por los subíndices numéricos después del tipo genérico de prostaglandina [p.ej., prostaglandina E1 (PGE1) , prostaglandina E2 (PGE2) ], y en la configuración de los sustituyentes en el anillo alicíclico indicada mediante α o β [p.ej. prostaglandina F2α (PGF2β) ]. El documento US 2007/129552 describe ciclopentanos sustituidos para el tratamiento de enfermedades tales como glaucoma.

En la presente memoria se describen compuestos que tienen una fórmula:

en la que R es H, o R consiste en: 1) alquilo C1-6 o fenilo, y 2) de 0 a 2 restos -OH;

Y es -Cl, -F, -CN, o -CF3; y

X consiste en: 1) alquilo o alquenilo lineal que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, y 2) de 0 a 3 restos -OH.

Estos compuestos son útiles para reducir la presión intraocular. Se ha demostrado que la reducción de la presión intraocular retrasa o previene el inicio del glaucoma primario de ángulo abierto, y retrasa o previene la pérdida de visión adicional en pacientes con glaucoma primario de ángulo abierto. Así, estos compuestos también son útiles para tratar el glaucoma. Se conocen bien en la técnica diferentes tipos de formas farmacéuticas y medicamentos adecuados, y se pueden adaptar fácilmente para la administración de los compuestos descritos en la presente memoria. Por ejemplo, el compuesto se podría disolver o suspender en una disolución o emulsión acuosa que está tamponada a un pH adecuado, y administrarlo de manera tópica a un ojo de un mamífero (véase el documento US 7.091.231) .

Para los fines de esta descripción, "tratar" o "tratamiento" se refiere al uso de un compuesto, composición, agente terapéuticamente activo, o fármaco en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento, o prevención de una enfermedad u otra afección indeseable.

A menos que se indique de otra manera, la referencia a un compuesto se debería considerar ampliamente para incluir las sales farmacéuticamente aceptables, tautómeros, formas sólidas alternativas, complejos no covalentes, y combinaciones de las mismas, de una entidad química de una estructura representada o nombre químico.

Una sal farmacéuticamente aceptable es cualquier sal del compuesto original que es adecuada para la administración a un animal o ser humano. Una sal farmacéuticamente aceptable se refiere también a cualquier sal que se puede formar in vivo como resultado de la administración de un ácido, otra sal que se convierte en un ácido o sal. Una sal comprende una o más formas iónicas del compuesto, tal como un ácido o base conjugado, asociado a uno o más contraiones correspondientes. Las sales pueden se pueden formar a partir de o incorporar uno o más grupos ácidos desprotonados (p.ej., ácidos carboxílicos) , uno o más grupos básicos protonados (p.ej., aminas) , o ambos (p.ej. zwitteriones) .

Los tautómeros son isómeros que están en equilibrio rápido entre sí. Por ejemplo, los tautómeros pueden estar relacionados mediante la transferencia de un protón, átomo de hidrógeno, o ión hidruro.

A menos que se represente la estereoquímica de manera explícita e inequívoca, una estructura pretende incluir todos los estereoisómeros posibles, tanto puros como en cualquier mezcla posible.

Las formas sólidas alternativas son formas sólidas diferentes de aquellas que pueden resultar de poner en práctica los procedimientos descritos en la presente memoria. Por ejemplo, las formas sólidas alternativas pueden ser polimorfos, diferentes tipos de formas sólidas amorías, vidrios, y similares.

Los complejos no covalentes son complejos que se pueden formar entre el compuesto y una o más especies químicas adicionales que no implican una interacción por enlaces covalentes entre el compuesto y la especie química adicional. Pueden tener o no una proporción específica entre el compuesto y la especie química adicional. Los ejemplos podrían incluir los solvatos, hidratos, complejos de transferencia de cargas, y similares.

Alquilo es un resto que consiste en carbono e hidrógeno y que no contiene enlaces dobles o triples.

Alquilo C1-6 es un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.

Alquilo lineal es un alquilo que no tiene ramificaciones o anillos.

Alquenilo es un resto que consiste en carbono e hidrógeno, y que contiene al menos un enlace doble, pero no contiene enlaces triples.

Alquenilo lineal es un alquenilo que no tiene ramificaciones o anillos.

R es H, o R consiste en: 1) alquilo C1-6 o fenilo, y 2) de 0 a 2 restos -OH. En otras palabras, cuando R es H, los compuestos pueden tener la estructura siguiente.

De manera alternativa, R consiste en: 1) alquilo C1-6 o fenilo, y 2) de 0 a 2 restos -OH. En otras palabras, los ejemplos de R incluyen:

a. - CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11, -C6H13, -C3H6 cíclico, -C4H8 cíclico, -C5H10 cíclico, o -C6H12 cíclico, en los que "cíclico" indica la presencia de un anillo;

b. - CH2-OH, -C2H4-OH, -C3H6-OH, -C4H8-OH, -C5H10-OH, -C6H12-OH, -C3H5-OH cíclico, -C4H7-OH cíclico, C5H9-OH cíclico, o -C6H11-OH cíclico, en los que el -OH puede estar en cualquier posición del resto hidrocarbilo;

c. - C2H3- (OH) 2, -C3H5- (OH) 2, -C4H7- (OH) 2, -C5H9- (OH) 2, o -C6H11- (OH) 2, -C3H4- (OH) 2 cíclico, -C4H6- (OH) 2 cíclico, -C5H8- (OH) 2 cíclico, o -C6H10- (OH) 2 cíclico, en los que - (OH) 2 representa 2 restos -OH diferentes, y cada -OH puede estar en cualquier posición del resto hidrocarbilo; o

d.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene una fórmula:

en la que R es H, o R consiste en: 1) alquilo C1-6 o fenilo, y 2) de 0 a 2 restos -OH; Y es -Cl, -F, -CN, o -CF3; y X consiste en: 1) alquilo o alquenilo lineal que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, y 2) de 0 a 3 restos -OH.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X consiste en: 1) alquilo o alquenilo lineal que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, y 2) de 0 a 1 restos -OH.

3. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene una fórmula:

en la que una línea discontinua indica la presencia o ausencia de un enlace, una línea ondulada indica una configuración cis o trans; R1 es -H, u -OH; R2 es -CH2CH3, -CH2CH2OH, o -CH=CH2; 15 tes0, 1, 2, 3, 4, o 5.

4. El compuesto de la reivindicación 3, que tiene una fórmula:

5. El compuesto de la reivindicación 3, que tiene una fórmula:

6. El compuesto de la reivindicación 3, seleccionado de: Ácido 5-[3- ( (1R, 2R, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2-pentil-ciclopentil) -propil]-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 5-[3- ( (1R, 2R, 3R, 5R) -5-cloro-2-hexil-3-hidroxi-ciclopentil) -propil]-tiofen-2-carboxílico; Ácido 5-[3- ( (1R, 2R, 3R, 5R) -5-cloro-2-heptil-3-hidroxi-ciclopentil) -propil]-tiofen-2-carboxílico; Ácido 5-[3- ( (1R, 2R, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2-octil-ciclopentil) -propil]-tiofen-2-carboxílico; Ácido 5-[3- ( (1R, 2R, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2-nonil-ciclopentil) -propil]-tiofen-2-carboxílico; Ácido 5-{3-[ (1R, 2R, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2- (8-hidroxi-oct-1-enil) -ciclopentil]-propil}-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 5-[3- ( (1R, 2R, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2-pent-1-enil-ciclopentil) -propil]-tiofen-2-carboxílico; Ácido 5-[3- ( (1R, 2R, 3R, 5R}-5-cloro-2-hept-1-enil-3-hidroxi-ciclopentil) -propil]-tiofen-2-carboxílico; Ácido 5-[3- ( (1R, 2R, 3R, 5R) -5-cloro-2-dec-1-enil-3-hidroxi-ciclopentil) -propil]-tiofen-2-carboxílico; Ácido 5-{3-[ (1R, 2R, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2- (8-hidroxi-octil) ciclopentil]-propil}-tiofen-2-carboxílico; Ácido 5-{3-[ (1R, 2R, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2- (7-hidroxi-heptil) -ciclopentil]-propil}-tiofen-2-carboxílico;

Ácido 5-[3- ( (1R, 2R, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2-oct-7-enil-ciclopentil) -propil]-tiofen-2-carboxílico; Ácido 5-{3-[ (1R, 2R, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2- (7-hidroxi-hept-1-enil) -ciclopentil]-propil}-tiofen-2-carboxílico; Ácido 5-[3- ( (1R, 2R, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2-non-1-enil-ciclopentil) -propil]-tiofen-2-carboxílico; Ácido 5-{3-[ (1R, 2R, 3R, 5R) -5-cloro-3-hidroxi-2- ( (E) - (R) -3-hidroxi-oct-1-enil) -ciclopentil]-propil}-tiofen-2-carboxílico; y

Ácido 5-{3-