Anticuerpos monoclonales humanos contra CD25.

Un anticuerpo monoclonal aislado que se une a CD25 humano e inhibe la unión de IL-2 a CD25,

en el que el anticuerpo comprende los dominios CDR1, CDR2 y CDR3 de VH y los dominios CDR1, CDR2 y CDR3 de VL que tienen las secuencias de aminoácidos de:

(i) SEC ID Nº: 23, 24, 25, 26, 27 y 28;

(ii) SEC ID Nº: 29, 30, 31, 32, 33 y 34;

(iii) SEC ID Nº: 35, 36, 37, 38, 39 y 40; o

(iv) SEC ID Nº: 17, 18, 19, 20, 21 y 22.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2003/036126.

Solicitante: GENMAB A/S.

Nacionalidad solicitante: Dinamarca.

Dirección: BREDGADE 34 P.O. BOX 9068 1260 COPENHAGEN K DINAMARCA.

Inventor/es: PARREN,PAUL, VAN DE WINKEL,Jan,G.,J, SCHUURMAN,Janine, BAADSGAARD,Ole,D.,M.,Sc, HAVENITH,CATHARINA EMANUELE GERARDA, WILLIAMS,DENISE LEAH, PETERSEN,JØRGEN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07K16/28 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra receptores, antígenos celulares de superficie o determinantes celulares de superficie.
  • G01N33/68 FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › en los que intervienen proteínas, péptidos o aminoácidos.

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Fragmento de la descripción:

Anticuerpos monoclonales humanos contra CD25

Antecedentes de la invención El receptor de la interleucina-2 (IL-2R) de alta afinidad es un receptor heterotrimérico de superficie celular que se 10-11

compone de cadenas polipeptídicas α, β y γc (KD = M) . La cadena α de 55 kDa, también conocida como antígeno IL-2Rα, CD25, p55 y Tac (activación de linfocitos T) , es exclusiva del IL-2R. Las cadenas β (CD122; P75) y γc (CD132) forman parte de una superfamilia de receptores de citocinas (receptores de hematopoyetina) y son componentes funcionales de otros receptores de citocinas tales como IL-15R (Waldmann (1993) Immunol. Today 14 (6) :264-70; Eller y et al., (2002) , “Cytokine Growth Factor Rev”. 13 (1) : 27-40) . El receptor de afinidad intermedia es un dímero compuesto de una cadena β y una cadena γc (KD = 10-9 M) , mientras que el receptor de baja afinidad consiste en una subunidad α monomérica que no tiene ninguna capacidad de transducción de señales (KD = 10-8 M) (Waldmann (1993) Immunol. Today 14 (6) :264-70) .

Los linfocitos T, los linfocitos B y los monocitos en reposo expresan pocas moléculas CD25. Sin embargo, el receptor se transcribe y se expresa rápidamente tras la activación (Eller y et al., (2002) Cytokine Growth Factor Rev. 13 (1) : 27-40; Morris et al., (2000) Ann. Rheum. Dis. 59 (Supl. 1) : 109-14) . Las células que expresan el IL-2R de alta afinidad expresan CD25 (la subunidad de CD25) en exceso, lo que conduce a perfiles de unión a IL-2 tanto de alta como de baja afinidad (Waldmann et al. (1993) Blood 82 (6) :1701-12; de Jong et al. (1996) J. Immunol., 156 (4) :133948) . CD25 es altamente expresado por los linfocitos T en algunas enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, esclerodermia y uveítis, así como trastornos cutáneos como, por ejemplo, soriasis y dermatitis atópica, y una variedad de neoplasmas linfoides como, por ejemplo, leucemia de linfocitos T y enfermedad de Hodgkin (Waldmann (1993) Immunol. Today 14 (6) :264-70; Kuttler et al. (1999) , J. Mol. Med. 77 (1) :226-9) . Además, la expresión de CD25 está asociada con el rechazo a aloinjertos y las respuestas de huésped contra injerto (Jones et al., (2002) J. Immunol. 168 (3) :1123-1130; Anasetti et al., (1994) “Blood” 84 (4) :1320-7) .

Basiliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico (murino/humano) con regiones de cadena pesada constante de lgG1 humana y una cadena ligera kappa. Se une específicamente y bloquea el antígeno CD25, la cadena α de IL-2r, en la superficie de los linfocitos T activados (Pascual et al. (2001) Nephrol Dial. Transplant 16:1756-1760) . La administración de basiliximab inhibe la activación de los linfocitos medida por IL-2, una ruta fundamental en el rechazo de aloinjertos (Henr y y Rajab (2002) Expert Opin. Pharmacother. 3: 1657-1663) . Daclizumab es un anticuerpo humanizado contra IL-2r creado mediante la síntesis de genes totales usando oligonucleótidos. Daclizumab es un 90% humano, conservando un 10% de los compartimentos murinos en los segmentos hipervariables críticos para la especificidad de unión (Pascual et al. (2001) supra) .

Por consiguiente, CD25 es una diana importante para la terapia mediada por anticuerpos, por ejemplo, para reducir la inflamación en las enfermedades autoinmunes, para tratar tumores y para prevenir el rechazo de trasplantes. Sin embargo, aunque los resultados obtenidos y la experiencia clínica adquirida hasta la fecha establecen claramente a CD25 como una diana útil para la inmunoterapia, también muestran que los anticuerpos quiméricos y murinos disponibles actualmente no constituyen agentes terapéuticos ideales. Por lo tanto, existe la necesidad de más anticuerpos terapéuticos contra CD25 que sean eficaces en la prevención y/o el tratamiento de una amplia selección de enfermedades en las que participan las células que expresan CD25.

Resumen de la invención La presente invención proporciona nuevos anticuerpos terapéuticos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades asociadas con las células que expresan CD25, incluyendo el rechazo de órganos, tejidos y células, incluyendo el rechazo de aloinjertos y xenoinjertos, la enfermedad del huésped frente al injerto, enfermedades autoinmunes, trastornos cutáneos inflamatorios e hiperproliferativos, y neoplasias linfoides, entre otros. Los anticuerpos abarcados por la invención están mejorados en tanto en cuanto son completamente humanos y, por lo tanto, son potencialmente menos inmunógenos en los pacientes. Los anticuerpos también son ventajosos en base a sus superiores propiedades funcionales (por ejemplo, propiedades terapéuticas) .

Como se muestra en la presente memoria, los anticuerpos humanos de la invención se unen a CD25 cuando se analizan mediante ELISA o citometría de flujo.

Los anticuerpos humanos de la invención se unen típicamente a CD25 con una constante de equilibrio de disociación (KD) de aproximadamente 10-8 M o menor, tal como de 10-9 M o menor, 10-10 M o menor, o 10-11 o incluso menor, determinada mediante tecnología de resonancia de plasmones superficiales (SPR) en un instrumento BIAcore 3000 con el uso de IL-2Rα recombinante humano como ligando y el anticuerpo como analito. Dichos anticuerpos normalmente no reaccionan de forma cruzada con los antígenos de superficie celular relacionados y, por tanto, no inhiben su función.

Además, los anticuerpos humanos de la presente invención inhiben (por ejemplo, bloquean) la interacción de CD25 con su ligando, IL-2. La unión se puede inhibir, por ejemplo, en al menos aproximadamente un 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 100%. Los ejemplos de células que expresan CD25 y, por tanto, cuya función celular se puede inhibir mediante los anticuerpos humanos de la presente invención incluyen, entre otros, linfocitos T, linfocitos B y monocitos. Por ejemplo, como se muestra en la presente memoria, los anticuerpos humanos de la invención pueden inhibir la unión de IL-2 a CD25. Dicha inhibición de unión de IL-2 a CD25 inhibe de forma concomitante diversos mecanismos celulares inducidos por la unión de IL-2. Como también se muestra en la presente memoria, los anticuerpos humanos de la invención pueden inhibir la proliferación de linfocitos T inducida por anticuerpos contra CD3 de una manera dependiente de la dosis. Como también se muestra en la presente memoria, los anticuerpos humanos de la invención pueden inhibir la reacción linfocitaria mixta (MLR) de una manera dependiente de la dosis. La inhibición de la proliferación en dichos experimentos se puede controlar mediante una disminución de la acumulación de la masa celular, medida en ELISA o mediante una disminución de la incorporación de BrdU en el ADN celular.

Así pues, la presente invención proporciona un anticuerpo monoclonal aislado que se une a CD25 humano e inhibe la unión de IL-2 a CD25, en la que el anticuerpo comprende los dominios CDR1, CDR2 y CDR3 de VH y los dominios CDR1, CDR2 y CDR3 de VL que tienen las secuencias de aminoácidos de:

(i) SEC ID Nº: 23, 24, 25, 26, 27 y 28;

(ii) SEC ID Nº: 29, 30, 31, 32, 33 y 34;

(iii) SEC ID Nº: 35, 36, 37, 38, 39 y 40; o (iv) SEC ID Nº: 17, 18, 19, 20, 21 y 22.

El anticuerpo comprende preferentemente regiones variables de cadena pesada humana y cadena ligera kappa humana que comprenden las secuencias de aminoácidos expuestas en SEC ID Nº: 6 y 8, SEC ID Nº: 14 y 16, SEC ID Nº: 2 y 4 o SEC ID Nº: 10 y 12, respectivamente.

Los anticuerpos humanos particulares de la presente invención incluyen aquellos denominados AB1, AB7, AB11 y AB12, codificados por ácidos nucleicos de cadena pesada humana y cadena ligera kappa humana que comprenden secuencias de nucleótidos en sus regiones variables según lo expuesto en SEC ID Nº:1, 5, 9 o 13 y SEC ID Nº:3, 7, 11 o 15, respectivamente.

Un anticuerpo que se une a CD25 puede comprender:

- un dominio CDR3 de VH que tiene la secuencia de aminoácidos: X1-Asp-Trp-X2-Asp-X3 en la que X1 es Arg, His o Lys, preferentemente Arg o Lys; X2 es Gly, Ala, Val, Leu, lle, Tyr, Trp o Phe, preferentemente Gly o Phe; y X3 es Pro, Tyr, Phe o Trp, preferentemente Pro o Tyr;

- un dominio CDR1 de VH que tiene la secuencia de aminoácidos: X1-Tyr-X2-lle-X3 en la que X1, X2 y X3 son aminoácidos naturales; y en la que X1 es diferente de Ser o X2 es diferente de Ala; o X3 es diferente de Ser, por ejemplo, en la que X1 es Arg, Lys o His, preferentemente Arg; X2 es Ala, Gly, Val, Leu, lle o Pro, preferentemente Ala, lle o Pro; y X3 es Asn o Gln, preferentemente Asn;

- un dominio CDR2 de VH que tiene la secuencia de aminoácidos: Arg-lle-lle-Pro-lle-Leu-Gly-X1-X2-X3-Tyr-Ala-Gln-X4-Phe-Gln-X5 en... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un anticuerpo monoclonal aislado que se une a CD25 humano e inhibe la unión de IL-2 a CD25, en el que el anticuerpo comprende los dominios CDR1, CDR2 y CDR3 de VH y los dominios CDR1, CDR2 y CDR3 de VL que tienen las secuencias de aminoácidos de:

(i) SEC ID Nº: 23, 24, 25, 26, 27 y 28;

(ii) SEC ID Nº: 29, 30, 31, 32, 33 y 34;

(iii) SEC ID Nº: 35, 36, 37, 38, 39 y 40; o (iv) SEC ID Nº: 17, 18, 19, 20, 21 y 22.

2. El anticuerpo de la reivindicación 1 que se une a CD25 humano e inhibe la unión de IL-2 a CD25, en el que el anticuerpo comprende regiones variables de cadena pesada humana y cadena ligera kappa humana que comprenden las secuencias de aminoácidos expuestas en SEC ID Nº:6 y 8, SEC ID Nº:14 y 16, SEC ID Nº:2 y 4 o SEC ID Nº:10 y 12, respectivamente.

3. El anticuerpo de la reivindicación 1 o 2 codificado por los aminoácidos de cadena pesada humana y cadena ligera kappa humana que comprenden las secuencias de nucleótidos de sus regiones variables como las expuestas en SEC ID Nº:5 y 7, SEC ID Nº:13 y 15, SEC ID Nº:1 y 3 o SEC ID Nº:9 y 11, respectivamente.

4. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende:

(i) una secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada derivada de una secuencia de la línea germinal VH1-69/JH4b o VH1-69/JH5b humana y una secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera derivada de una secuencia de la línea germinal A27/JK4 o A27/JK5 humana; o

(i) una secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada derivada de una secuencia de la línea germinal VH1-69/D7-27/JH4b o VH1-69/ D7-27/JH5b humana y una secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera derivada de una secuencia de la línea germinal A27/JK4 o A27/Jk5 humana

5. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores seleccionado del grupo que consiste en un anticuerpo lgG1, un anticuerpo lgG2, un anticuerpo lgG3, un anticuerpo lgG4, un anticuerpo IgM, un anticuerpo lgA1, un anticuerpo lgA2, un anticuerpo IgA secretor, un anticuerpo IgD y un anticuerpo IgE.

6. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el anticuerpo se disocia de CD25 humano con una constante de equilibrio de disociación (KD) de aproximadamente 10-8 M o menor, preferentemente de aproximadamente 10-9 M o menor, y más preferentemente, de aproximadamente 10-10 M o menor, o 10-11 o incluso menor, determinada mediante tecnología de resonancia de plasmones superficiales (SPR) en un instrumento BIAcore 3000 con el uso de CD25 recombinante humano como ligando y el anticuerpo como analito.

7. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el anticuerpo tiene una o más de las siguientes características:

(a) elimina los linfocitos T que expresan CD25;

(b) induce la tolerancia en los linfocitos T;

(c) inhibe la proliferación de los linfocitos T que expresan CD25;

(d) inhibe la proliferación de linfocitos T inducida por el anticuerpo contra CD3 de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) ;

(e) inhibe la reacción linfocitaria mixta (MLR) ;

(f) interiorización del CD25 expresado en linfocitos T.

8. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que es un anticuerpo intacto seleccionado del grupo que consiste en un anticuerpo lgG1 intacto, preferentemente, un anticuerpo lgG1, K intacto o un anticuerpo lgG1, λ intacto, un anticuerpo lgG2 intacto, un anticuerpo lgG3 intacto, un anticuerpo lgG4 intacto, preferentemente, un anticuerpo lgG4, K intacto, un anticuerpo lgG4, λ intacto, un anticuerpo IgM intacto, un anticuerpo lgA1 intacto, un anticuerpo lgA2 intacto, un anticuerpo IgA secretor intacto, un anticuerpo IgD intacto y un anticuerpo IgE intacto, en el que el anticuerpo está glucosilado en una célula eucariota.

9. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que es un fragmento de anticuerpo o un anticuerpo de cadena sencilla.

10. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que es una proteína de fusión de inmunoglobulina de dominio de unión que comprende (i) una región variable de cadena pesada o una región variable de cadena ligera según lo definido en la reivindicación 1, que está fusionada a un polipéptido de región bisagra de inmunoglobulina; (ii) una región constante CH2 de cadena pesada de inmunoglobulina fusionada a la región bisagra; y (iii) una región constante CH3 de cadena pesada de inmunoglobulina fusionada a la región constante CH2.

11. Un hibridoma que produce un anticuerpo monoclonal humano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

12. El hibridoma de la reivindicación 11 que comprende un linfocito B obtenido de un animal no humano transgénico en el que las reordenaciones del segmento génico V- (D) -J han producido la formación de un transgén de cadena pesada humano funcional y un transgén de cadena ligera funcional fusionados a una célula inmortalizada.

13. Un transfectoma que comprende los ácidos nucleicos que codifican una cadena pesada humana y una cadena ligera humana, en el que el transfectoma produce una cantidad detectable del anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

14. Una célula huésped eucariota o procariota ex vivo que comprende los ácidos nucleicos que codifican una cadena pesada humana y una cadena ligera humana, en la que la célula huésped produce una cantidad detectable del anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

15. Un animal no humano transgénico o una planta transgénica que comprende los ácidos nucleicos que codifican una cadena pesada humana y una cadena ligera humana, en el que el animal o la planta produce una cantidad detectable del anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

16. Un vector de expresión que codifica un anticuerpo monoclonal humano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

17. Una composición que comprende el anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o el vector de expresión de la reivindicación 16 y un vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, que comprende además un agente terapéutico.

18. Un producto que comprende el anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o el vector de expresión de la reivindicación 16 y otro agente terapéutico para su uso en el tratamiento del cuerpo de un ser humano o un animal, en el que el anticuerpo y el agente terapéutico o el vector de expresión y el agente terapéutico son para una administración por separado.

19. El anticuerpo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 que comprende además un enlazador quelante para unir un radioisótopo.

20. Un inmunoconjugado que comprende un anticuerpo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 ligado a un agente citotóxico, un radioisótopo o un fármaco.

21. Una molécula biespecífica o multiespecífica que comprende un anticuerpo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y una especificidad de unión por CD3, CD4, IL-15R, FNT-α unido a la membrana o unido al receptor, o IL-15 unido a la membrana o unido al receptor.

22. Un método in vitro de inhibición del crecimiento y/o proliferación de una célula que expresa CD25 o de eliminación de una célula que expresa CD25, que comprende administrar un anticuerpo, una composición, un inmunoconjugado, una molécula biespecífica o una molécula multiespecífica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o 17 a 21, de modo que se inhibe el crecimiento y/o la proliferación de la célula o de modo que se produce la muerte de la célula que expresa CD25, y en el que la célula que expresa CD25 es opcionalmente un linfocito T activado.

23. Un anticuerpo, una composición, un inmunoconjugado, una molécula biespecífica o multiespecífica, o vector de expresión de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o 16 a 21 para su uso en un método para tratar el cuerpo humano o animal mediante terapia.

24. Un anticuerpo, una composición, un inmunoconjugado, una molécula biespecífica o multiespecífica, o vector de expresión de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o 16 a 21 para su uso en un método para tratar o prevenir el rechazo de transplantes, la enfermedad del huésped frente al injerto, una enfermedad inmune, autoinmune o inflamatoria, un trastorno cutáneo inflamatorio o hiperproliferativo o un neoplasma linfoide, en el que

(i) el rechazo de trasplantes es un rechazo de aloinjerto y xenoinjerto en pacientes que están siendo sometidos a un transplante de órganos o de tejidos tal como un transplante de corazón, pulmón, combinado de corazón y pulmón, tráquea, riñón, hígado, páncreas, esófago, intestino, piel, extremidad, cordón umbilical, células madre o células de islotes;

(ii) la enfermedad del huésped frente al injerto está seleccionada del grupo que consiste en enfermedad de huésped frente a injerto de transfusión de sangre y enfermedad de huésped frente a injerto de médula ósea;

(iii) la enfermedad inmune, autoinmune o inflamatoria está seleccionada de entre artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis soriásica, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2 insulinodependiente, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, miastenia gravis, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, dermato-polimiositis, síndrome de Sjögren, arteritides, incluyendo arteritis de células gigantes, anemia aplásica, asma, esclerodermia y uveítis;

(iv) el trastorno cutáneo inflamatorio o hiperproliferativo está seleccionado del grupo que consiste en soriasis, incluyendo soriasis en placa, pustulosis palmoplantar (PPP) , liquen plano erosivo, pénfigo ampollar, epidermolisis bullosa, dermatitis de contacto y dermatitis atópica; o

(v) el neoplasma linfoide está seleccionado del grupo que consiste en leucemia de linfocitos T, enfermedad de Hodgkin, leucemia de células pilosas o linfoma cutáneo de linfocitos T, incluyendo micosis fungoide y síndrome de Sezar y .

25. Un anticuerpo, una composición, un inmunoconjugado, una molécula biespecífica o una molécula multiespecífica o vector de expresión de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o 16 a 21 para su uso en un método para tratar o prevenir un tumor maligno en la que es beneficiosa una inhibición de linfocitos T reguladores infiltrantes CD25+, y que está seleccionado entre cáncer gástrico, cánceres de esófago, melanoma maligno, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer cervical, cáncer de ovario y carcinoma de células renales.

26. Un anticuerpo, una composición, un inmunoconjugado, una molécula biespecífica o multiespecífica, o vector de expresión de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o 16 a 21 para su uso en un método para tratar o prevenir un trastorno hematológico seleccionado entre leucemia/linfoma de linfocitos T en adultos, linfoma anaplásico de células grandes, leucemia linfocítica crónica (CLL) /linfoma linfocítico pequeño (SLL) , linfoma periférico de linfocitos T y amiloidosis secundaria.

27. El anticuerpo, la composición, el inmunoconjugado, la molécula biespecífica o multiespecífica, o el vector de expresión de una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26, en los que el método comprende administrar por separado otro agente terapéutico u otra terapia.

28. La composición de la reivindicación 17, el producto de la reivindicación 18, o el anticuerpo, la composición, el inmunoconjugado, la molécula biespecífica o multiespecífica, o el vector de expresión de la reivindicación 27, en los que el agente terapéutico es

(i) un inmunosupresor seleccionado entre ciclosporina, azatioprina, ácido micofenólico, micofenolato de mofetilo, corticosteroides tales como prednisona, metotrexato, sales de oro, sulfasalazina, antimaláricos, brequinar, leflunomida, mizoribina, 15-desoxiespergualina, 6-mercaptopurina, ciclofosfamida, rapamicina, tacrolimus (FK-506) , OKT3, globulina anti-timocítica;

(ii) un agente antiinflamatorio seleccionado de entre un fármaco esteroideo, un AINE (fármaco antiinflamatorio no esteroideo) y un DMARD tal como metotrexato, hidroxicloroquina, sulfasalazina, leflunomida, agentes bloqueadores del receptor IL-1, por ejemplo, anakinara, agentes bloqueadores de TNF-α, por ejemplo, etanercept, infliximab y adalimumab, y anticuerpos contra IL-6R, CTLA4Ig y anticuerpos contra IL-15;

(iii) un agente o una terapia para tratar un trastorno cutáneo inflamatorio o hiperproliferativo seleccionado entre alquitrán de hulla, vitamina A, antralina, calcipotrien, tarazotene, corticosteroides, metotrexato, retinoides, por ejemplo, acicretin, ciclosporina, etanercept, alefacept, efaluzimab, 6-tioguanina, micofenolato de mofetilo, tacrolimus (FK-506) , hidroxiurea, y fototerapia tal como UVB (ultravioleta B de banda ancha y de banda estrecha) , UVA (ultravioleta A) y PUVA (psoralen metoxalen más ultravioleta A) ; o

(iv) está seleccionado entre doxorrubicina, cisplatino, bleomicina, carmustina clorambucil y ciclofosfamida.

29. Uso de un anticuerpo, una composición, un inmunoconjugado, una molécula biespecífica o multiespecífica, o un vector de expresión de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o 16 a 21 en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir:

(a) rechazo de transplantes, enfermedad del huésped frente al injerto, una enfermedad inmune, autoinmune o inflamatoria, un trastorno cutáneo inflamatorio o hiperproliferativo o un neoplasma linfoide, en los que:

(i) el rechazo de trasplantes es un rechazo de aloinjerto y xenoinjerto en pacientes que están siendo sometidos a un transplante de órganos o de tejidos tal como un transplante de corazón, pulmón, combinado de corazón y pulmón, tráquea, riñón, hígado, páncreas, esófago, intestino, piel, extremidad, cordón umbilical, células madre o de células de islotes;

(ii) la enfermedad del huésped frente al injerto está seleccionada del grupo que consiste en enfermedad de huésped frente al injerto de transfusión de sangre y enfermedad de huésped frente al injerto de médula ósea;

(iii) la enfermedad inmune, autoinmune o inflamatoria está seleccionada de entre artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis soriásica, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2 insulinodependiente, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, miastenia gravis, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, dermato-polimiositis, síndrome de Sjögren, arteritides, incluyendo arteritis de células gigantes, anemia aplásica, asma, esclerodermia y uveítis;

(iv) el trastorno cutáneo inflamatorio o hiperproliferativo está seleccionado del grupo que consiste en

soriasis, incluyendo soriasis en placa, pustulosis palmoplantar (PPP) , liquen plano erosivo, pénfigo ampollar, epidermolisis bullosa, dermatitis de contacto y dermatitis atópica; o

(v) el neoplasma linfoide está seleccionado del grupo que consiste en leucemia de linfocitos T, enfermedad de Hodgkin, leucemia de células pilosas o linfoma cutáneo de linfocitos T, incluyendo micosis fungoide y síndrome de Sezar y .

(b) un tumor maligno en el que es beneficiosa una inhibición de linfocitos T reguladores infiltrantes CD25+, y que está seleccionado entre cáncer gástrico, cánceres de esófago, melanoma maligno, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer cervical, cáncer de ovario y carcinoma de células renales; o

(c) un trastorno hematológico seleccionado entre leucemia/linfoma de linfocitos T en adultos, linfoma anaplásico de células grandes, leucemia linfocítica crónica (CLL) /linfoma linfocítico pequeño (SLL) , linfoma periférico de linfocitos T y amiloidosis secundaria.

30. Un método in vitro para detectar la presencia de antígeno CD25 o una célula que exprese CD25 en una muestra que comprende:

poner en contacto la muestra con el anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en condiciones que permitan la formación de un complejo entre el anticuerpo y CD25; y detectar la formación de un complejo.

31. Un kit de diagnóstico para detectar la presencia de antígeno CD25 o una célula que exprese CD25 en una muestra que comprenda el anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el anticuerpo opcionalmente está ligado a un marcador detectable.

32. La unión de un anticuerpo antiidiotípico a un anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

33. Un anticuerpo antiidiotípico de la reivindicación 32 que se une a un anticuerpo que tiene regiones variables de cadena pesada humana y cadena ligera kappa humana que comprenden las secuencias de aminoácidos expuestas en SEC ID Nº:2 y 4, SEC ID Nº:6 y 8, SEC ID Nº:10 y 12 o SEC ID Nº:14 y 16, respectivamente.

34. Uso de un anticuerpo antiidiotípico de la reivindicación 32 o 33 para detectar el nivel de un anticuerpo monoclonal humano contra CD25 en una muestra.


 

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