Antagonista del receptor de angiotensina II para el tratamiento de enfermedades sistémicas en gatos.

Un antagonista del receptor 1 de angiotensina II (AT-1) en una cantidad terapéuticamente eficaz para uso en eltratamiento de enfermedades renales crónicas en gatos,

en donde dicho antagonista del receptor 1 de angiotensinaII (AT-1) es un sartán.

Antagonista del receptor de angiotensina II para el tratamiento de enfermedades sistémicas en gatos

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al campo de la medicina veterinaria, especialmente a la profilaxis o tratamiento de enfermedades sistémicas en gatos. En particular, la presente invención se refiere al tratamiento de enfermedades renales crónicas en gatos, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de antagonista (sartán) del receptor 1 de angiotensina II (AT-1) a un gato necesitado de dicho tratamiento.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La extensión de la nefropatía es alta en los gatos viejos, mientras que la insuficiencia renal crónica se considera la más importante. La extensión de la nefropatía crónica (CKD) en gatos se indica que alcanza hasta el 20% con el 53% de los gatos mayores de 7 años (Lefebre, Toutain 2004, J. Vet. Pharm. Therap. 27, 265 – 281; Wolf AM North. Am. Vet. Congress 2006) . La supervivencia en gatos con leve a moderada azotemia y signos clínicos extrarrenales (IRIS etapas 2 y 3) oscila entre 1 y 3 años. El tratamiento precoz y la terapia se consideran que influyen con acierto en el pronóstico de CKD ( Wolf AM North Am. Vet Congress 2006)

La insuficiencia renal crónica (CRF) , al menos en su etapa final, se caracteriza, independientemente de las causas subyacentes, por lesiones estructurales irreversibles del riñón. Por esa razón, las lesiones irreversibles progresivas localizadas inicialmente en una parte de la nefrona (p. ej. glomérulos, capilares peritubulares, túbulos o tejido intersticial) , son finalmente las responsables del desarrollo de lesiones en el resto, salvo inicialmente las partes no afectadas de las nefronas debido a sus interdependencias funcionales. No pueden formarse nuevas nefronas para reemplazar a otras irreversiblemente destruidas por la enfermedad. En un estudio de descubrimientos en la biopsia en gatos con azotemia renal primaria, se observó nefritis tubulointersticial en el 70%, glomerulonefropatía se produjo en el 15%, linfoma en el 11% y amiloidosis se observó en el 2% de las muestras. CRF se reconoce por la función renal reducida o la presencia de la lesión renal (Polzin, Osborne, Ross 2005 en: Ettinger SJ, Feldman CE (eds.) Textbook of Veterinar y Internal Medicine, 6º, Vol 2. Capítulo 260, 1756 -1785) .

La angiotensina II desempeña una parte importante en la patofisiología, particularmente como el agente más potente para aumentar la presión sanguínea en el hombre. Es sabido que además de su efecto de elevar la presión sanguínea la angiotensina II también tiene efectos activadores del crecimiento que contribuyen a la hipertrofia ventricular izquierda, espesamiento vascular, aterosclerosis, insuficiencia renal e ictus. En los animales pequeños, la inhibición de los efectos de la angiotensina II por los inhibidores de ACE se ha demostrado que presenta efectos nefroprotectores por su capacidad simultánea para reducir la presión sanguínea y controlar la proteinuria.

La terapia actual tiene como objetivo retardar la evolución de la enfermedad en gatos mejorando la función renal, especialmente la función glomerular manteniendo la perfusión glomerular. Esto incluye la restricción proteica en la dieta, la modificación de la ingesta de lípidos en la dieta, la restricción de fosfato y el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) (P.J. Barber (2004) The Kidney, en: Chandler EA, Gaskell CJ, Gaskell RM (eds.) Feline Medicine and Therapeutics, 3ª edición, Blackwell Publishing, Oxford, GB) .

Los inhibidores de ACE, especialmente enalapril, benazepril, imidapril y ramipril, se han desarrollado inicialmente en pequeñas medicinas para animales para controlar la insuficiencia cardíaca crónica (CHF) . Basándose en la función patofisiológica del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) en evolución de insuficiencia cardíaca crónica y en evolución de la lesión renal, se ha demostrado que estos agentes son útiles en el tratamiento de la crónica nefropatía (CKD) con objeto de retardar la evolución de la enfermedad y reducir la morbidez y sufrimiento en pequeños animales, que incluyendo los gatos. Las pruebas de sonido para esto es probablemente la reciente aprobación de benazepril en Europa para el tratamiento de felino CRF (Lefebre Toutain, 2004 J. Vet. Pharm. Therap. 27, 265-281) . Sin embargo, la nefroprotección del inhibidor de ACE fue mediada probablemente por el efecto sobre la proteinuria más que por reducción de la presión sanguínea. Esto se ha demostrado para ramipril, ya que el efecto sobre la presión sanguínea fue comparable con la del placebo aunque se redujo la proteinuria (Remuzzi et al., 2006 J Clin Invest 116, (2) 288-296) .

Desde un punto de vista clínico, los inhibidores de ACE no son la diana preferida para bloquear el RAAS debido a la falta de especificidad para la angiotensina I y el fenómeno de “escape de angiotensina“; donde la serie de reacciones enzimáticas alternativas tal como catepsina, tripsina o la quimasa cardíaca pueden también convertir la angiotensina I. Además, durante el tratamiento de larga duración con inhibidores ACE, aumenta la actividad de ACE y las concentraciones de angiotensina I son altas debido a la secreción estimulada de renina (Burnier & Brunner 2000 The Lancet, 355 637-645) .

Así, el objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un nuevo método terapéutico para el tratamiento o profilaxis de gatos contra la nefropatía crónica.

Un aspecto mucho más general de la presente descripción consiste en proporcionar una nueva estrategia terapéutica para el tratamiento o profilaxis de gatos contra enfermedades sistémicas; preferiblemente contra enfermedades sistémicas que están relacionadas con angiotensina II o asociadas al sistema renina-angiotensinaaldosterona (RAAS) .

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Descripción de las Figuras:

Figura 1: Inhibición del aumento de la presión sanguínea por el antagonista receptor 1 de angiotensina II

Descripción detallada de la invención Antes de las realizaciones de la presente invención, se debe observar que como se usa en la presente memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el", "la", incluyen una referencia plural, a no ser 20 que en el contexto se estipule claramente de otro modo. Por tanto, por ejemplo, la referencia a "una preparación" incluye una variedad de tales preparaciones, la referencia al "vehículo" es una referencia a uno o más vehículos y a equivalentes de los mismos, conocidos para los expertos en la materia, etcétera. A no ser que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos empleados en esta memoria, tienen los mismos significados que los que entiende generalmente cualquier experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque cualesquiera métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en este documento pueden usarse en la práctica o experimentación de la presente invención, se describen ahora los métodos, dispositivos y materiales preferidos. Nada en este documento se ha de considerar que admita que la invención no está facultada para preceder dicha descripción en virtud de invención anterior.

La solución al problema técnico anterior se consigue por la descripción y las realizaciones caracterizadas en las reivindicaciones.

Hasta la fecha, el uso de antagonistas del receptor 1 de angiotensina II (sartanos) en gatos no está descrito por ninguna indicación. El bloqueo del receptor 1 de angiotensina II es un concepto de tratamiento que difiere del

bloqueo de la enzima convertidora de angiotensina como se conoce a partir de los inhibidores de ACE. El bloqueo del receptor es más específico y completo y más aguas abajo en la cascada fisiológica del sistema RAAS. La presente invención se basa en varios descubrimientos inesperados:

Se descubrió sorprendentemente que los gatos toleran una dosis farmacodinámicamente eficaz de sartanos. En un estudio al descubierto en pacientes humanos no diabéticos, hipertensos, con nefropatías proteinúricas se compararon los efectos sobre la respuesta renal de baja (80 mg una vez al día) y alta dosis (80 mg dos veces al día) de telmisartán. Los resultados reforzaron el concepto de que la inhibición de RAAS más eficaz se conseguía mediante una alta dosis de 160 mg al día. Esta dosis corresponde a una concentración en el plasma de aproximadamente 2800 ± 2400 ng/ml (Cmax ± SD) , que excede las dosis no eficaces en estudios de toxicidades en 45 animales tales como perros y ratas (Investigator broschure 1994, datos en el archivo) . La dosis resultante de aproximadamente... [Seguir leyendo]

1. Un antagonista del receptor 1 de angiotensina II (AT-1) en una cantidad terapéuticamente eficaz para uso en el tratamiento de enfermedades renales crónicas en gatos, en donde dicho antagonista del receptor 1 de angiotensina 5 II (AT-1) es un sartán.

2. El sartán para uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el sartan se selecciona del grupo consistente en: candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, tasosartán, telmisartán, valsartán, y una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

1.

3. El sartán para uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el sartán es telmisartán o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. El sartán para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la cantidad 15 terapéuticamente eficaz del sartán es aproximadamente 0, 01 a aproximadamente 5, 0 mg/kg de peso corporal.

5. El sartán para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la composición farmacéutica se ha de administrar a un gato por vía parenteral en una dosificación de aproximadamente 0, 01 a aproximadamente 1 mg de sartán por kg de peso corporal, o por vía oral, rectal, nasal o por inhalación en una dosificación de aproximadamente 0, 03 a aproximadamente 5, 0 mg de sartán por kg de peso corporal.

6. El sartán para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la composición farmacéutica se ha de administrar a un gato por vía oral en una dosificación de aproximadamente 0, 03 25 a aproximadamente 5, 0 mg de sartán por kg de peso corporal.

7. El sartán para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la composición farmacéutica se ha de administrar a un gato en una cantidad terapéuticamente eficaz que resulta en una dosis intravenosa acumulativa del sartán de al menos aproximadamente 0, 025 mg/kg de peso corporal.

3.

8. El sartán para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la composición farmacéutica se ha de administrar a un gato en una cantidad terapéuticamente eficaz una vez al día.