Análogos fosfolipiídicos para el tratamiento de cáncer de páncreas, de ovarios y de colon, melanomas, gliomas y carcinosarcomas.

El uso de un análogo de éter fosfolipídico para la producción de una composición farmacéutica para el tratamientodel cáncer de páncreas,

cáncer de ovarios, melanoma, glioma, carcinosarcoma y cáncer de colon, en el que elanálogo fosfolipídico se selecciona de la fórmula I:**Fórmula**

en la que X se selecciona del grupo que consiste en isótopos radiactivos de yodo; n es un número entero entre 16 y30 e Y se selecciona del grupo que comprende N+H3, HN+(R)2 y N+(R)3, en el que R es un sustituyente alquilo oarilalquilo, o la Fórmula II **Fórmula**

en la que X es un isótopo radiactivo de yodo; n es un número entero entre 16 y 30; Y se selecciona del grupo queconsiste en H, OH, COOH, COOR y OR, y Z se selecciona del grupo que consiste en N+H3, HN+(R)2 y N+(R)3, , en elque R es un sustituyente alquilo o arilalquilo.

Análogos fosfolipiídicos para el tratamiento de cáncer de páncreas, de ovarios y de colon, melanomas, gliomas y carcinosarcomas

Antecedentes de la invención La presente invención se refiere, en general, a la formación de imágenes de diagnóstico de tumores, y, específicamente, a la formación de imágenes de diagnóstico de tumores usando análogos fosfolipídicos. Sin embargo, la formación de imágenes de diagnóstico no es parte de la invención reivindicada.

La detección precoz del cáncer ha sido uno de los objetivos principales de la tecnología de formación de imágenesmoderna, puesto que la identificación de un presunto tumor en una etapa localizada mejora significativamente lasposibilidades de éxito del tratamiento y la eliminación del tejido canceroso. Por lo tanto, se han diseñado un grannúmero de estrategias de formación de imágenes usando diversas técnicas y modalidades para ayudar al médico aestablecer un diagnóstico exacto lo antes posible.

Desgraciadamente, las técnicas de formación de imágenes convencionales tales como tomografía computerizada (TC) y RM (formación de imágenes por resonancia magnética) están limitadas en cuanto a su capacidad paraproporcionar un diagnóstico concluyente de una presunta lesión, puesto que sólo son capaces de observar diferencias en la densidad o morfología de los tejidos. A menudo es necesario un procedimiento de biopsia más invasivo y costoso para proporcionar un diagnóstico definitivo. En contraposición, las técnicas de medicina nucleartales como tomografía por emisión de positrones (PET) y tomografía por emisión monofotónica (SPECT) puedenproporcionar información funcional o bioquímica sobre un órgano o zona particular de interés. Sin embargo, el éxitode esas técnicas de formación de imágenes nucleares depende en gran parte de la captación y detección selectivade agentes radiofarmacéuticos apropiados. La captación selectiva, a su vez, depende del desarrollo de agentesradiofarmacéuticos con un alto grado de especificidad por el tejido diana. Desgraciadamente, los agenteslocalizadores de tumores que se han desarrollado hasta ahora para aplicaciones oncológicas tienen sólo una aplicación limitada.

Por ejemplo, uno de estos compuestos de la técnica anterior, el citrato de galio 67Ga, se identificó inicialmente por sucapacidad para acumularse en tejido tumoral. Desgraciadamente, el citrato de calcio 67Ga se incorpora a una variedad de otras lesiones no cancerosas también, incluyendo lesiones inflamatorias, y pueden acumularse tambiéncantidades inaceptables de radiactividad en el tejido de hígado y bazo. El rápido aumento de un productoradiofarmacéutico en estos órganos puede interferir gravemente con la formación de imágenes de lesiones cercanasy tener también un impacto negativo sobre la dosificación que puede administrarse a un paciente con seguridad.

Un enfoque alternativo ha sido desarrollar anticuerpos monoclonales (Mab) marcados radiactivamente dirigidos aantígenos específicos de tumores. Sin embargo, estos anticuerpos monoclonales son sólo específicos del tejido tumoral particular para el que se han producido, y por lo tanto no se localizarán generalmente en tejido neoplásico.Además, el uso de Mab para formación de imágenes de diagnóstico ha conducido a problemas adicionales, incluyendo grados variables de expresión de antígeno, baja captación tumoral, unión no específica y reaccionesinmunogénicas adversas.

En un intento de abordar estos problemas, los presentes inventores han identificado y desarrollado recientemente una serie de compuestos novedosos que demuestran una especificidad tumoral útil. Véanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. nº 4.925.649, 4.965.391, 5.087.721, 5.437.030 y 6.417.384. Se cree que estos análogos de éterfosfolipídico radioyodados aprovechan una característica bioquímica única de las células tumorales malignas, concretamente, la alta concentración de éteres lipídicos de origen natural en las membranas celulares tumoralesrespecto a los tejidos normales correspondientes. Aunque no se entiende completamente el mecanismo preciso deacción, la hipótesis predominante es que los análogos de éter fosfolipídico se atrapan en las membranas tumorales.En consecuencia, estos compuestos se localizan en tejido tumoral y permanecen en el sitio para aplicaciones dediagnóstico y/o terapéuticas.

La retención selectiva de los análogos de éter fosfolipídico marcados radiactivamente descrita en las patentesanteriores se ha demostrado en varios xenoinjertos de tumor de roedor y animales y no en modelos tumoralesespontáneos que se cree que imitan más estrechamente la enfermedad humana. Desgraciadamente, los datosobtenidos a partir de estos estudios han demostrado también un aclaramiento relativamente rápido del compuesto radiofarmacéutico de la sangre, y una acumulación indeseable en tejidos no diana. Como se observa anteriormente, la captación por tejido no diana puede reducir la eficacia de la formación de imágenes para radiodiagnóstico al crearuna alta actividad de fondo o causar una exposición excesiva de tejidos radiosensibles a la radiactividad inyectada.

En consecuencia, sigue habiendo una necesidad significativa en la técnica de agentes radiofarmacéuticos queexhiban un aclaramiento rápido de tejidos no diana así como una semivida extendida en el plasma, reteniendo suespecificidad y avidez por tejidos neoplásico. Dicho agente no sólo debería ayudar a la formación de imágenes noinvasivas de tumores primarios y metástasis, sino que debería servir también como portador de un agente citotóxicopara erradicación específica de sitio de tejidos tumoral maligno, especialmente en lo que se refiere a las formas decáncer que se diagnostican con mayor frecuencia. Adicionalmente, es deseable que los agentes radiofarmacéuticossean selectivos de tumores malignos y no de tejidos precancerosos, incluyendo adenomas e hiperplasia.

Todos los años se diagnostican aproximadamente 147.000 casos nuevos de cáncer colorrectal en Estados Unidos.Por tanto, el cáncer colorrectal es el cuarto cáncer más frecuente, dando cuenta de 60.000 muertes al año1. El tratamiento depende principalmente del estadio del cáncer, pero puede incluir cirugía, radiación, quimioterapia y/oradiofrecuencia o crioablación. En los seguimientos rutinarios de pacientes de cáncer colorrectal, sin embargo, ladeterminación del antígeno carcinoembriónico (CEA) , un marcador de tumor colorrectal, y la realización colonoscopias repetidas5 no consiguen detectar la enfermedad recurrente en más del 50 % de los pacientes6. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar procedimientos adicionales para la detección de la enfermedad recurrente.Además, durante el tratamiento y diagnóstico usando exploración por TC y ablación por RF, la información funcionalde exploraciones por TC es difícil de obtener. Con la TC helicoidal potenciada con contraste puede valorarse lavascularidad del tumor en cierto grado, pero no hay modo de determinar exactamente si las células tumoralesviables permanecen en la lesión por RF. Además, las lesiones térmicas creadas por RF tienen normalmente unborde de inflamación circundante en exploraciones por CT después del procedimiento durante hasta 6 mesesdespués del procedimiento. Se ha usado exploración por TEP para seguir a los pacientes después de ablación, peroel borde de inflamación circundante de las lesiones térmicas por RF normalmente exhibe una captación aumentada, incluso en ausencia de tumor viable. Esto reduce la sensibilidad y especificidad para la detección precoz de tumorrecurrente. En consecuencia, son preferibles agentes como NM404 que son selectivos y se retienen indefinidamentepor células tumorales malignas, al contrario que FDG que no es selectiva de células tumorales y va a sitiosinfecciosos e hiperplasias (esófago de Barret) . Además, los compuestos como NM404 que contienen 124I, que tieneuna semivida física de 4 días y puede enviarse a cualquier lugar del mundo, son preferibles en comparación conFDG, que tiene una semivida de 110 minutos y por lo tanto puede tener sólo una distribución limitada a 321 km delsitio de producción. Se prefieren además compuestos como NM404 que experimentan una retención prolongada (nometabolizados) puesto que es más probable que puedan tener un potencial terapéutico significativo cuando seemparejan con un radioisótopo apropiado como 131I. También los compuestos como NM404, que pueden marcarsecon diversos isótopos de yodo y tienen una versatilidad elevada (diagnóstico y terapia, así como herramienta paraestudios animales experimentales) , son preferibles en comparación con FDG, que está limitada a 18F para exploración por TEP o potencialmente 19F (estable) para formación de imágenes... [Seguir leyendo]

1. El uso de un análogo de éter fosfolipídico para la producción de una composición farmacéutica para el tratamientodel cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, melanoma, glioma, carcinosarcoma y cáncer de colon, en el que elanálogo fosfolipídico se selecciona de la fórmula I:

en la que X se selecciona del grupo que consiste en isótopos radiactivos de yodo; n es un número entero entre 16 y 30 e Y se selecciona del grupo que comprende N+H3, HN+ (R) 2 y N+ (R) 3, en el que R es un sustituyente alquilo o arilalquilo, o la Fórmula II

en la que X es un isótopo radiactivo de yodo; n es un número entero entre 16 y 30; Y se selecciona del grupo que consiste en H, OH, COOH, COOR y OR, y Z se selecciona del grupo que consiste en N+H3, HN+ (R) 2 y N+ (R) 3, , en el que R es un sustituyente alquilo o arilalquilo.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que X se selecciona del grupo de isótopos radiactivos del yodo que consiste en

122I, 123I, 124I, 125I y 131I.

3. El uso de la reivindicación 2, en el que X es 125I o 131I.

4. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el éter fosfolipídico es 18- (p-yodofenil) octadecilfosfocolina, 1-O-[18- (p-yodofenil) octadecil]-1, 3-propanodiol-3-fosfocolina o 1-O-[18- (p-yodofenil) octadecil]-2-O-metil-rac-glicero-3-fosfocolina,

en los que el yodo está en forma de un isótopo radiactivo

5. El uso de la reivindicación 4, en el que el éter fosfolipídico es 18- (p-yodofenil) octadecilfosfocolina y X es 131I.

6. Un análogo del éster fosfolipídico para usar en el tratamiento del cáncer pancreático, cáncer de ovarios,

melanoma, glioma, carcinosarcoma y cáncer de colon, en el que el análogo fosfolipídico se selecciona de la Fórmula25 I o la Fórmula II, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 .