Análogo completamente sintético de albúmina.

Análogo completamente sintético de albúmina, caracterizado por que presenta dos estructuras de base (11)tridimensionales unidas entre sí mediante una unidad de puenteo (20),

con respectivamente al menos dos zonas dearticulación (12) unidas en una forma geométricamente definida entre sí, a las que está unido de forma covalenterespectivamente un resto (14), siendo las estructuras de base (11), respectivamente, un ácido bencenocarboxílico yestando formadas las zonas de articulación (12) por enlaces de amida de ácido y presentando el resto (14),respectivamente, una zona lipófila y una zona hidrófila.

Análogo completamente sintético de albúmina.

La presente invención se refiere a un compuesto que se puede utilizar en revestimientos para superficies que se ponen en contacto con sangre para mejorar la hematocompatibilidad de la superficie así como a un revestimiento de este tipo y a un dispositivo médico con, al menos, una superficie de este tipo.

Tales compuestos, composiciones de revestimiento así como procedimientos para el revestimiento de superficies de dispositivos médicos son conocidos en diversas formas en el estado de la técnica.

En muchos tratamientos médicos se usan dispositivos médicos de este tipo, que presentan superficies de plástico que se ponen en contacto con la sangre de un paciente durante un mayor o menor periodo de tiempo. En el caso de estos dispositivos se trata, por ejemplo, de aparatos desechables para una máquina de circulación extracorpórea, oxigenadores, dializadores, ultrafiltros, catéteres, órganos artificiales tales como corazón o riñón, membranas de intercambio gaseoso o prótesis vasculares, no habiéndose de entender esta enumeración como limitante.

En todos estos aparatos médicos, el contacto que se produce con ello de la sangre con superficies poliméricas hidrófobas activa distintos mecanismos de defensa en la sangre. Esto se cumple, particularmente, al hacer pasar sangre a través de dializadores o ultrafiltros que presentan membranas hidrófilas, sin embargo, también al hacer pasar sangre a través de oxigenadores con membranas hidrófobas y con antiespumantes de gran superficie, existiendo, en este caso, caudales bastante mayores de la sangre.

En este caso, son responsables de reacciones indeseadas en la sangre no solo el traumatismo debido al flujo, sino, sobre todo, también las propiedades de las propias superficies de plástico.

A este respecto, puede producirse la adherencia de constituyentes de la sangre a superficies de plástico y la coagulación, lo que aumenta, por un lado, el riesgo de alteraciones funcionales de los aparatos y, por otro lado, el riesgo de trombosis. Además se produce principalmente una activación de constituyentes del sistema inmunitario que se encuentran en la sangre, particularmente del sistema de complemento. Sin embargo, una activación de este tipo de la respuesta inmunitaria es desventajosa particularmente en vista del estado de salud dañado de los pacientes y, por tanto, se debe evitar.

Por tanto, es deseable tener disponibles superficies de plástico que presenten una buena tolerancia de la sangre para aparatos y accesorios médicos que se ponen en contacto con la sangre.

Por una buena tolerancia de la sangre, es decir, hematocompatibilidad, se entiende generalmente la propiedad de una superficie o sustancia de que con el contacto con la sangre no active ni la coagulación de la sangre ni los mecanismos de defensa del cuerpo contra la superficie extraña o la sustancia.

Para conseguir esto se sabe cómo revestir las superficies de plástico que se ponen en contacto con la sangre de tal manera que las mismas presenten una hematocompatibilidad mejorada.

A este respecto, se tiene que tener en cuenta que, por ejemplo, la carcasa del dializador, los oxigenadores y los accesorios correspondientes están fabricados, preferentemente, de policarbonato claro, cuya transparencia y aspecto no se deben alterar por tales revestimientos hidrofilizantes. Además, se tiene que prestar atención a que tales revestimientos se lleven a cabo antes de la esterilización de los correspondientes aparatos médicos, para reducir un traumatismo de la sangre con la utilización de aparatos terminados de preparar industrialmente. Esto es importante con el trasfondo de que se necesitan dispositivos médicos tolerantes con la sangre y estériles que se pueden tener en el almacén y que están listos para su uso en cualquier momento y, sobre todo, en caso de emergencia.

En este contexto es sabido, por ejemplo, cómo inhibir la coagulación de la sangre mediante una administración de alta dosis de heparina o, por el contrario, unir la heparina a aquellas superficies que se ponen en contacto con la sangre.

Además, se sabe cómo obtener una cierta hematocompatibilidad de superficies de plástico mediante el enjuagado previo con sangre del paciente o mediante revestimiento con constituyentes de sangre de procedencia humana, animal o biotecnológica.

En este caso, es ante todo la proteína albúmina existente en grandes cantidades en la sangre, que se adsorbe rápidamente en las superficies hidrófobas y que, entonces, se desnaturaliza en estas superficies, por lo que se hidrofilizan las superficies.

Además, se sabe cómo mejorar mediante el revestimiento de superficies de plástico con tensioactivos sintéticos la hematocompatibilidad dentro o en aparatos y/o accesorios médicos.

Sin embargo, los procedimientos descritos hasta ahora presentan todos determinadas desventajas.

La inhibición de coagulación de la sangre mediante heparina está contraindicada particularmente en medicina de urgencias y, en particular, en pacientes que presentan eventualmente traumatismos mecánicos o químicos, ya que por ello se pueden producir hemorragias intensificadas.

Con el enjuagado previo con sangre del paciente es particularmente desventajoso que el revestimiento se pueda realizar solo inmediatamente antes del uso de los dispositivos a revestir de este modo. Con ello, en los tratamientos de emergencia se perdería un tiempo importante, lo que podría conducir a un considerable perjuicio para la salud del paciente. Además, este tratamiento alberga el inconveniente de que solo se puede usar con una estrecha limitación temporal. Debido a que la albúmina que se deposita en las superficies lipófilas durante el enjugado previo del dispositivo con sangre del paciente es desplazada con facilidad de las superficies por otras sustancias lipófilas, en este caso se produce un empeoramiento constante de la hematocompatibilidad.

También la desnaturalización de albúmina en las superficies lipófilas puede conducir a una liberación aumentada de sustancias lipófilas unidas a la albúmina, tales como medicamentos o toxinas, por lo que el efecto de los medicamentos utilizados es más difícil de estimar y pueden sobrevenir efectos tóxicos. Además, con este procedimiento no es posible ningún control de la calidad del revestimiento.

Con el revestimiento con constituyentes de sangre de origen humano o animal, particularmente el riesgo de infección es un factor que dificulta en gran medida la autorización oficial de tales revestimientos. Además, en el caso de tales revestimientos se pueden producir reacciones de intolerancia.

El revestimiento con constituyentes obtenidos biotecnológicamente, por el contrario, es desventajoso particularmente debido a los costes que se producen en relación con la obtención y purificación de estas sustancias.

Para afrontar estos problemas así como los problemas de la autorización en revestimientos de albúmina, por tanto, existe una necesidad de materiales de revestimiento novedosos, fisiológicamente seguros para la hidrofilización de superficies poliméricas, pudiéndose presuponer en este caso también la ausencia de virus y otros factores de riesgo biológicos.

Para el revestimiento hematocompatible de superficies de plástico, por tanto, se usan cada vez con más frecuencia sustancias sintéticas, tales como polímeros o tensioactivos.

En este contexto, el documento US 6.670.199 describe distintos revestimientos que contienen como estructura de base el tensioactivo Pluronic™, que puede estar conjugado con distintas biomoléculas.

En el documento WO 2007/01994 se mostró que estos revestimientos ciertamente presentan propiedades antitrombogénicas, sin embargo, al mismo tiempo conducen también a un intenso empeoramiento de la activación de complemento. Con ello, el revestimiento conocido no presenta una buena tolerancia de la sangre. Además, tiene la desventaja de que la uniformidad del revestimiento solo se puede controlar con dificultad.

Otra exigencia en cuanto a los procedimientos de revestimiento consiste en que durante el funcionamiento de los aparatos médicos provistos de superficies revestidas correspondientemente no se debe producir una eliminación por lavado de material de revestimiento de las superficies revestidas. De hecho, una eliminación por lavado de este tipo podría causar, después de devolver la sangre al torrente circulatorio del paciente, efectos tóxicos, tales como, por ejemplo, el desencadenamiento de reacciones inflamatorias.

Es sabido que las sustancias sintéticas se consideran como extrañas en la sangre casi sin excepción y que desencadenan mecanismos de defensa.... [Seguir leyendo]

1. Análogo completamente sintético de albúmina, caracterizado por que presenta dos estructuras de base (11) tridimensionales unidas entre sí mediante una unidad de puenteo (20) , con respectivamente al menos dos zonas de articulación (12) unidas en una forma geométricamente definida entre sí, a las que está unido de forma covalente respectivamente un resto (14) , siendo las estructuras de base (11) , respectivamente, un ácido bencenocarboxílico y estando formadas las zonas de articulación (12) por enlaces de amida de ácido y presentando el resto (14) , respectivamente, una zona lipófila y una zona hidrófila.

2. Análogo completamente sintético de albúmina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que una terminación de cadena (17) en los restos (14) está saturada con restos orgánicos.

3. Análogo completamente sintético de albúmina de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado

por que los restos (14) están unidos entre sí mediante al menos un puente (19) . 15

4. Análogo completamente sintético de albúmina de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que la unidad de puenteo (20) presenta un puente de alquilo de la fórmula (CH2) n con una longitud de n = 2 a 18.

5. Análogo completamente sintético de albúmina de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que la unidad de puenteo (20) presenta, al menos, una ramificación (21) a la que está unido un resto (14) .

6. Análogo completamente sintético de albúmina de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que en algunas zonas de articulación (12) , restos (14) y/o unidades de puenteo (20) están incluidas funciones

hidrófilas (22) , por ejemplo, con varios grupos iónicos tales como, por ejemplo, aniones de carboxilato, fosfato o sulfonato.

7. Análogo completamente sintético de albúmina de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que la zona lipófila del resto se forma por al menos una cadena de alquilo.

8. Análogo completamente sintético de albúmina de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que la zona hidrófila del resto se forma por al menos una cadena de óxido de polietileno.

9. Análogo completamente sintético de albúmina de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado 35 por que presenta al menos 4 restos unidos a través de las zonas de articulación.

10. Análogo completamente sintético de albúmina de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por que presenta la estructura como se representa en la Figura 5, en la que R =

, siendo n un número entero de 8 a 13.

11. Revestimiento hematocompatible para superficies que se ponen en contacto con sangre, que presenta un

análogo completamente sintético de albúmina de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10. 45

12. Dispositivo médico con al menos una superficie que presenta un revestimiento hemocompatible de acuerdo con la reivindicación 11.

13. Dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado por que es parte de aparatos desechables de una máquina de circulación extracorpórea, un oxigenador, un catéter, un corazón artificial, un riñón artificial, una membrana de intercambio gaseoso o una prótesis vascular.

14. Dispositivo médico de acuerdo con una de las reivindicaciones 12 o 13, caracterizado por que la superficie contiene policarbonato, polietileno, polipropileno, polimetilpenteno, poliuretano, poliéster, silicona, policloruro de

vinilo duro o blando, copolímero, copolímero de acrilonitrilo-butadieno-estireno y/o copolímero de etileno-propileno (dieno) .

15. Uso de un análogo completamente sintético de albúmina de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10 en un revestimiento para superficies que se ponen en contacto con sangre.