Analgesia sostenida lograda con una administración transdérmica de buprenorfina.

Dispositivo de administración transdérmica de buprenorfina que comprende una capa de matriz polimérica quecontiene buprenorfina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable,

para su uso en el tratamiento deldolor en un paciente durante un intervalo de dosificación de por lo menos 5 días, en donde el dispositivo deadministración transdérmica comprende un 10 % en peso de base de buprenorfina, entre un 10 y un 15 % enpeso de ácido levulínico, aproximadamente un 10 % en peso de oleiloleato, entre un 55 y un 70 % en peso depoliacrilato y entre un 0 y un 10 % en peso de polivinilpirrolidona.

Analgesia sostenida lograda con una administración transdérmica de buprenorfina.

Campo de la invención [0001] La presente invención se refiere al uso de un medicamento farmacéutico para tratar con buprenorfina pacientes con dolor, el cual logra una gestión prolongada y eficaz del dolor.

Antecedentes de la invención [0002] El propósito de todas las preparaciones farmacéuticas de liberación sostenida es proporcionar un periodo de efecto farmacológico, después de la administración de un fármaco, más duradero que el experimentado comúnmente después de la administración de preparaciones de liberación inmediata del mismo fármaco. Estos periodos de eficacia más duraderos pueden proporcionar muchas ventajas terapéuticas inherentes que no se alcanzan con preparaciones de liberación inmediata correspondientes. Las ventajas de la analgesia prolongada que alcanzan las preparaciones analgésicas orales de liberación sostenida han llegado a ser reconocidas universalmente y hay disponibles comercialmente preparaciones orales de liberación sostenida de analgésicos opioides.

La analgesia prolongada es particularmente deseable en pacientes que padecen un dolor de moderado a severo, tales como pacientes con cáncer. Las preparaciones orales disponibles proporcionan una duración del efecto que se prolonga, por ejemplo, aproximadamente doce horas (y en ocasiones 24 horas) de tal manera que puede que a un paciente solamente se le tenga que administrar un fármaco entre una y tres veces por día. Por ejemplo, la morfina, la cual se ha considerado como el analgésico opioide prototípico, se ha formulado en formulaciones orales de liberación controlada, de dos veces al día (por ejemplo, comprimidos de MS Contin®, disponibles comercialmente en The Purdue Frederick Company) .

Otro de los planteamientos para la administración sostenida de un agente terapéuticamente activo consiste en los dispositivos de administración transdérmica, tales como los parches transdérmicos. En general, los parches transdérmicos contienen un agente terapéuticamente activo (por ejemplo, un analgésico opioide) , un reservorio o matriz que contiene el opioide u otros ingredientes activos y un adhesivo que permite pegar a la piel el dispositivo transdérmico, permitiendo el paso del agente activo desde el dispositivo a través de la piel del paciente. Una vez que el agente activo ha penetrado en la capa de piel, el fármaco es absorbido en la corriente sanguínea en la que puede ejercer un efecto farmacoterapéutico deseado, tal como la analgesia.

Se han contemplado dispositivos de administración transdérmica en los cuales el ingrediente activo es un analgésico opioide. Por ejemplo, una de las formulaciones transdérmicas analgésicas opioides comercialmente disponibles es Duragesic® (disponible comercialmente en Janssen Pharmaceutical; el ingrediente activo es fentanilo) . Se dice que el parche de Duragesic® proporciona una analgesia adecuada de hasta entre 48 y 72 horas (entre 2 y 3 días) .

Para obtener una analgesia prolongada también se ha contemplado la buprenorfina, un opiáceo parcialmente sintético. Aunque en la bibliografía se han publicado otros tipos de formulaciones transdérmicas analgésicas opioides (tales como fentanilo, mencionado anteriormente) , los dispositivos de administración transdérmica de buprenorfina tienen un interés específico ya que la buprenorfina es un potente analgésico opioide agonista parcial con propiedades terapéuticas deseables. Por ejemplo, la buprenorfina es entre 50 y 100 veces más potente que la morfina, aunque tiene un índice terapéutico mucho más seguro que la morfina (véase el documento Crossover Trials in Clinical Analgesic Assays: Studies of Buprenorphine and Morphine, Pharmacotherapy, G (5) : 225-235, 1986, de Wallenstein SL, et al.) . Además, las propiedades de agonista parcial de la buprenorfina son útiles en el tratamiento de la adicción a opioides.

Existen varios tipos de formulaciones transdérmicas de buprenorfina que han sido publicadas en la bibliografía. Véase, por ejemplo, la patente U.S. No. 5.240.711 (Hille et al.) , la patente U.S. No. 5.225.199 (Hidaka et al.) , la patente U.S. No. 5.069.909 (Sharma et al.) , la patente U.S. No. 4.806.341 (Chien et al.) , y la patente U.S. No. 5.026.556 (Drust et al.) .

El documento US 4.956.171 describe un sistema de administración transdérmica de fármacos con un potenciador dual de la permeabilidad. En J. Controlled Release 9 (1) :33-41 (junio de 1989) , de Friend et al., se describen ésteres alquílicos simples que son potenciadores de la permeabilidad en la piel. En J. Controlled Release 7 (3) :243-250 (septiembre de 1988) de Friend et al., se describe la administración transdérmica de levonorgestrel usando alcanoles como potenciadores de la permeabilidad in vitro. Roy et al., J. Pharm. Sci. 85 (5) :491-495 (mayo de 1996) describen una administración transdérmica controlada de fentanilo. El documento US 5.486.362 se refiere a un sistema de administración de liberación sostenida controlada para el tratamiento de la dorgodependencia. El documento US

4.588.580 describe la administración transdérmica de fentanilo.

La buprenorfina tiene una baja biodisponibilidad oral y ha sido considerada por algunos de los expertos en la materia como similar a otros narcóticos que crean hábito (véase, por ejemplo, la patente U.S. No. 5.240.711 de Hille, et al.) e inducen tolerancia (véase, por ejemplo, la patente U.S. No. 5.613.958 de Konchinke, et al.) . Tal como se publica en el documento de Hille, et al., los expertos son de la opinión de que la forma de administración de un fármaco medicinal contribuye al riesgo de adicción, y unos niveles sanguíneos más altos de lo necesario creados inmediatamente después de la administración de un fármaco, tal como buprenorfina, seguidos por una reducción drástica (que provoca sucesivamente euforia y a continuación un tratamiento ineficaz del dolor) , provocan que el paciente comience a echar de menos la siguiente dosificación (a lo cual se hace referencia como adicción “iatrogénica”) . En el caso de la buprenorfina, Hille, et al. publicaron que la infusión continua se consideraría el modo más adecuado de evitar dicha adicción iatrogénica proporcionando niveles sanguíneos constantes; no obstante, una infusión continua requiere un control médico y la inserción de una cánula (lo cual puede provocar inflamación en el sitio) . Este problema se considera superado por Hille, et al., gracias a su uso de un dispositivo de administración transdérmica el cual incluye buprenorfina o una de sus sales farmacéuticamente compatibles y el cual libera el fármaco durante un periodo de por lo menos 24 horas de una forma controlada, y garantiza que la buprenorfina no se descompone notablemente cuando el dispositivo de administración transdérmica se almacena, y el cual garantiza además que la buprenorfina in vivo penetra a través de la piel en la cantidad requerida.

Kochinke et al. describen un dispositivo transdérmico para la administración modulada de fármacos inductores de tolerancia. En dicho documento la buprenorfina se identifica como uno de estos fármacos. El dispositivo está diseñado para administrar el fármaco a través de la piel del paciente por medio de un perfil de administración del fármaco de tres fases. En la primera fase, la cual comienza con la aplicación del parche y finaliza entre 2 y 10 horas después de la aplicación de dicho parche, se obtienen niveles plasmáticos del fármaco. Esta fase viene seguida por una segunda fase en la cual se mantienen los niveles plasmáticos terapéuticos del fármaco. La segunda fase comienza aproximadamente entre dos y diez horas después de la aplicación del parche y finaliza aproximadamente entre 8 y 18 horas después de la aplicación del parche. En una tercera fase, se mantienen niveles subterapéuticos del fármaco, a través de un diseño inherente del parche y/o la retirada del mismo. Los fundamentos que subyacen tras el perfil de administración de fármacos de Kochinke et al. , es que los niveles sanguíneos elevados iniciales pueden resultar más eficaces cuando vienen seguidos por un periodo de reducción de la dosificación (bajando hasta niveles subterapéuticos) , que si los niveles sanguíneos se mantienen en el nivel bien superior o bien inferior (es decir, niveles subterapéuticos) durante todo el periodo de administración. Gracias a este perfil modulado, se dice que se puede evitar o reducir considerablemente el comienzo de la tolerancia al fármaco que se está administrando.

A pesar de estos avances en la materia, sigue existiendo una necesidad de métodos de tratamiento de pacientes con buprenorfina que proporcionen niveles analgésicos eficaces de buprenorfina... [Seguir leyendo]

1. Dispositivo de administración transdérmica de buprenorfina que comprende una capa de matriz polimérica que contiene buprenorfina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento del dolor en un paciente durante un intervalo de dosificación de por lo menos 5 días, en donde el dispositivo de administración transdérmica comprende un 10 % en peso de base de buprenorfina, entre un 10 y un 15 % en peso de ácido levulínico, aproximadamente un 10 % en peso de oleiloleato, entre un 55 y un 70 % en peso de poliacrilato y entre un 0 y un 10 % en peso de polivinilpirrolidona.

2. Dispositivo de administración transdérmica de buprenorfina para su uso según la reivindicación 1, que administra la buprenorfina para proporcionar una concentración plasmática media de entre 24 y 850 pg/ml aproximadamente 3 días después de la aplicación.

3. Dispositivo de administración transdérmica de buprenorfina para su uso según la reivindicación 1, que proporciona las siguientes concentraciones plasmáticas medias:

una concentración plasmática media de entre 1 y 28 pg/ml aproximadamente a las 6 horas después del inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de entre 14 y 74 pg/ml aproximadamente a las 12 horas después del inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de entre 30 y 161 pg/ml aproximadamente a las 24 horas después del inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de entre 51 y 188 pg/ml aproximadamente a las 36 horas después del inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de entre 62 y 246 pg/ml aproximadamente a las 48 horas después del inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de entre 79 y 246 pg/ml aproximadamente a las 60 horas después del inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de entre 85 y 263 pg/ml aproximadamente a las 72 horas después del inicio del intervalo de dosificación; y después de esto concentraciones plasmáticas medias de entre 77 y 263 pg/ml durante por lo menos las siguientes 48 horas.

4. Dispositivo de administración transdérmica de buprenorfina para su uso según la reivindicación 3, en el que se proporcionan las siguientes concentraciones plasmáticas medias:

una concentración plasmática media de entre 92 y 263 pg/ml aproximadamente a las 96 horas después del inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de entre 94 y 263 pg/ml aproximadamente a las 120 horas después del inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de entre 86 y 243 pg/ml aproximadamente a las 144 horas después del inicio del intervalo de dosificación; y una concentración plasmática media de entre 77 y 210 pg/ml aproximadamente a las 168 horas después del inicio del intervalo de dosificación.

5. Dispositivo de administración transdérmica de buprenorfina para su uso según la reivindicación 1, que proporciona las siguientes concentraciones plasmáticas medias:

una concentración plasmática media de entre 0, 7 y 14 pg/ml aproximadamente a las 6 horas después del inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de entre 7 y 37 pg/ml aproximadamente a las 12 horas después del inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de entre 15 y 80 pg/ml aproximadamente a las 24 horas después del inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de entre 25 y 94 pg/ml aproximadamente a las 36 horas después del inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de entre 31 y 123 pg/ml aproximadamente a las 48 horas después del inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de entre 40 y 123 pg/ml aproximadamente a las 60 horas después del inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de entre 42 y 132 pg/ml aproximadamente a las 72 horas después del inicio del intervalo de dosificación; y después de esto concentraciones plasmáticas medias de entre 38 y 132 pg/ml durante por lo menos las siguientes 48 horas.

6. Dispositivo de administración transdérmica de buprenorfina para su uso según la reivindicación 5, en el que se proporcionan las siguientes concentraciones plasmáticas medias:

una concentración plasmática media de entre 46 y 132 pg/ml aproximadamente a las 96 horas después del inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de entre 47 y 132 pg/ml aproximadamente a las 120 horas después del inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de entre 43 y 121 pg/ml aproximadamente a las 144 horas después del inicio del intervalo de dosificación; y una concentración plasmática media de entre 38 y 105 pg/ml aproximadamente a las 168 horas después del inicio del intervalo de dosificación.

7. Dispositivo de administración transdérmica de buprenorfina para su uso según la reivindicación 1, que proporciona las siguientes concentraciones plasmáticas medias:

una concentración plasmática media de entre 3 y 57 pg/ml aproximadamente a las 6 horas después del inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de entre 28 y 148 pg/ml aproximadamente a las 12 horas después del inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de entre 59 y 322 pg/ml aproximadamente a las 24 horas después del inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de entre 102 y 377 pg/ml aproximadamente a las 36 horas después del inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de entre 124 y 492 pg/ml aproximadamente a las 48 horas después del inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de entre 159 y 492 pg/ml aproximadamente a las 60 horas después del inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de entre 169 y 526 pg/ml aproximadamente a las 72 horas después del inicio del intervalo de dosificación; después de esto concentraciones plasmáticas medias de entre 153 y 526 pg/ml durante por lo menos las siguientes 48 horas.

8. Dispositivo de administración transdérmica de buprenorfina para su uso según la reivindicación 7, en el que se proporcionan las siguientes concentraciones plasmáticas medias:

una concentración plasmática media de entre 184 y 526 pg/ml aproximadamente a las 96 horas después del inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de entre 187 y 526 pg/ml aproximadamente a las 120 horas después del inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de entre 173 y 485 pg/ml aproximadamente a las 144 horas después del inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de entre 153 y 420 pg/ml aproximadamente a las 168 horas después del inicio del intervalo de dosificación.

9. Dispositivo de administración transdérmica de buprenorfina para su uso según la reivindicación 1, que proporciona las siguientes concentraciones plasmáticas medias:

una concentración plasmática media de entre 4 y 85 pg/ml aproximadamente a las 6 horas después del inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de entre 42 y 222 pg/ml aproximadamente a las 12 horas después del inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de entre 89 y 483 pg/ml aproximadamente a las 24 horas después del inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de entre 152 y 565 pg/ml aproximadamente a las 36 horas después del inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de entre 186 y 738 pg/ml aproximadamente a las 48 horas después del inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de entre 238 y 738 pg/ml aproximadamente a las 60 horas después del inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de entre 254 y 789 pg/ml aproximadamente a las 72 horas después del inicio del intervalo de dosificación; después de esto concentraciones plasmáticas medias de entre 230 y 789 pg/ml durante por lo menos las siguientes 48 horas.

10. Dispositivo de administración transdérmica de buprenorfina para su uso según la reivindicación 9, en el que se proporcionan las siguientes concentraciones plasmáticas medias:

una concentración plasmática media de entre 276 y 789 pg/ml aproximadamente a las 96 horas después del inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de entre 281 y 789 pg/ml aproximadamente a las 120 horas después del inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de entre 259 y 727 pg/ml aproximadamente a las 144 horas después del

inicio del intervalo de dosificación; una concentración plasmática media de entre 230 y 630 pg/ml aproximadamente a las 168 horas después del inicio del intervalo de dosificación.

11. Dispositivo de administración transdérmica de buprenorfina para su uso según la reivindicación 1, en el que la 15 Tmax se produce entre 3 y 5 días después de la aplicación de dicho dispositivo de administración transdérmica.

12. Dispositivo de administración transdérmica de buprenorfina para su uso según la reivindicación 1, en el que al final del intervalo de dosificación, en el dispositivo de administración transdérmica queda entre el 68% y el 95% de la buprenorfina.

FIGURA 1

FIGURA 2