Aminoácidos anticonvulsionantes para el tratamiento del dolor.

Uso de la N-acetil-D-fenilglicinbencilamida o un compuesto de la siguiente fórmula (I) para la preparación de unmedicamento eficaz en el tratamiento o la prevención del dolor en un humano:

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,

en la que

Ar es arilo que está no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo dador de electrones o un grupo extractorde electrones;

R1 es alquilo;

R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, aril-alquilo, arilo, halo, heterocíclico, heterocíclico-alquilo, alquilo-heterocíclico,cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con por lo menos un grupoextractor de electrones o un grupo dador de electrones, o es ZY;

Z es O, S, S(O)a, NR4 o PR4;

Y es hidrógeno, alquilo, arilo, aril-alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, heterocíclico, heterocíclico-alquilo, alquiloheterocíclico,cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, e Y está no sustituido o sustituido con un grupo dador de electrones oun grupo extractor de electrones, o

ZY, tomado junto, es NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7,NR4PR5R6, PR4NR5R7, NR4C(≥O)OR5, SC(≥O)OR5, SC(≥O)R5 o NR4C(≥O)R5,R4, R5 y R6 son, independientemente, hidrógeno, alquilo, arilo, aril-alquilo, alquenilo, o alquinilo, estando cada unono sustituido o sustituido con un grupo extractor de electrones o un grupo dador de electrones;

R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aril-alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido osustituido con un grupo dador de electrones o un grupo extractor de electrones, o R7 es COOR8 o COR8,

R8 es hidrógeno, alquilo o aril-alquilo, estando el grupo arilo o alquilo opcionalmente sustituido con un grupoextractor de electrones o un grupo dador de electrones; ya es 1-3

en los que alquilo contiene 1-6 átomos de carbono, alquenilo contiene 2-6 átomos de carbono, alquinilo contiene 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo contiene de 3 a 18 átomos de carbono anulares y hasta un total de 25 átomos decarbono, halo es fluoro, cloro, bromo o yodo, heterocíclico se selecciona de entre el grupo constituido por furilo,tienilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, indolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, piperidilo, pirrolinilo,piperazinilo, quinolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoquinolilo, benzofurilo, benzotienilo, morfolinilo, benzoxazolilo,tetrahidrofurilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolinilo, pirazolindinilo, imidazolinilo, imidazolindinilo, pirrolidinilo,furazanilo, N-metilindolilo, metilfurilo, piridazinilo, pirimidinilo, metilpirrolilo, pirazinilo, piridilo, epoxi, aziridino,oxetanilo, azetidinilo y los N-óxidos de los heterocíclicos que contienen nitrógeno enumerados anteriormente quetienen un átomo de nitrógeno anular,

y los grupos dadores de electrones y extractores de electrones son halo, nitro, alcanoilo, formilo, arilalcanoilo,ariloilo, carboxilo, carbalcoxi, carboxamido, ciano, arilo, trifluorometilo, ariloxi, sulfonilo, sulfóxido, heterocíclico,guanidina, amonio cuaternario, alquenilo, alquinilo, sales de sulfonio, hidroxi, alcoxi, alquilo, amino, alquilamino,dialquilamino, amino-alquilo, mercapto, alquiltio, o alquilditio.

Aminoácidos anticonvulsionantes para el tratamiento del dolor.

Campo de la invención La presente invención se refiere a los nuevos usos de una clase de compuestos peptídicos para tratar el dolor, especialmente el dolor neuropático.

Antecedentes de la invención El dolor, que incluye el dolor neuropático, consiste en enfermedades variadas que aparentemente, son diversas.

El dolor neuropático puede ser descrito como dolor asociado con daño o alteración permanente del sistema nervioso central. Las manifestaciones clínicas del dolor neuropático incluyen una sensación de quemazón o sacudida eléctrica, sensación de distorsión corporal, alodinia e hiperalgesia.

Resulta de una lesión en un nervio. En contraste con el dolor inmediato causado por una lesión tisular, el dolor neuropático puede desarrollarse días o meses tras una lesión traumática. Además, mientras que el dolor causado por una lesión tisular está limitado habitualmente en su duración al periodo de la reparación del tejido, el dolor neuropático es frecuentemente de larga duración o crónico.

Además, el dolor neuropático puede producirse espontáneamente o como resultado de una estimulación que normalmente es indolora.

Las causas clínicas del dolor neuropático son generalizadas e incluyen el traumatismo y la enfermedad. Por ejemplo, la compresión nerviosa traumática, o compresión, y el daño traumático a la médula espinal o cerebro son causas comunes de dolor neuropático. Además, la mayoría de lesiones nerviosas traumáticas provocan asimismo la formación de neuromas, en los que el dolor se produce como resultado de la regeneración nerviosa aberrante.

Además, el dolor neuropático relacionado con el cáncer es causado cuando el crecimiento tumoral comprime de manera dolorosa los nervios adyacentes, el cerebro o la médula espinal. El dolor neuropático está asociado a enfermedades tales como la diabetes o el alcoholismo.

Pueden ser utilizados compuestos opioides (opiáceos) tales como la morfina para el dolor neuropático para tratar la enfermedad. Aunque resulte eficaz como analgésico, no siempre resulta eficaz en el tratamiento del dolor neuropático y puede inducir tolerancia en los pacientes. Cuando un sujeto es tolerante a los narcóticos opioides, se requieren dosis aumentadas para alcanzar un efecto analgésico satisfactorio. A dosis elevadas, estos compuestos producen efectos secundarios, tales como depresión respiratoria, que pueden resultar potencialmente mortales. Además, los opioides producen frecuentemente dependencia física en los pacientes, que puede estar relacionada con la dosis de opioide ingerida y el periodo durante el cual es ingerida por el sujeto.

Pero el dolor neuropático es frecuentemente resistente a las terapias farmacológicas disponibles. Además, las terapias actuales presentan efectos secundarios graves que comprenden, por ejemplo, cambios cognitivos, sedación, náuseas, y en el caso de fármacos narcóticos adicciones. Muchos pacientes que sufren de dolor

neuropático son ancianos o presentan otras afecciones que limitan particularmente su tolerancia a los efectos secundarios asociados a la terapia farmacológica disponible.

La insuficiencia de la terapia actual en el alivio del dolor neuropático sin producir efectos secundarios intolerables se manifiesta frecuentemente en la tendencia a la depresión y el suicidio de los aquejados de dolor crónico. Además,

los presentes fármacos no resultan eficaces para aliviar de manera completa el dolor de los que padecen dolores por jaqueca de moderados a fuertes.

La patente US nº 5.885.999 describe compuestos que son útiles para tratar diversas enfermedades tales como dolor y cefaleas, incluyendo migrañas. Estos compuestos son derivados de serina de la fórmula:

en la que m es cero, 1 ó 2, y n es cero ó 1, con la condición de que la suma total de m+n sea 1 ó 2;

R1 representa fenilo; naftilo; benzohidrilo; o bencilo, en el que el grupo naftilo y cualquier resto fenilo pueden estar 5 sustituidos;

R2 representa hidrógeno; fenilo; heteroarilo seleccionados de indazolilo, tienilo, furanilo, piridilo, tiazolilo, tetrazolilo y quinolinilo; naftilo; benzohidrilo; o bencilo; en el que cada grupo heteroarilo, naftilo y cualquier resto fenilo puede estar sustituido;

R3 y R4 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6, o R3 y R4, juntos, están enlazados para formar una cadena alquileno C1-3;

Q representa CR5R6 o NR5; 15 X e Y representan, cada uno independientemente, hidrógeno, o juntos forman un grupo =O; y

Z representa un enlace, O, S, SO, SO2, NRc o - (CRcRd) -m, en el que Rc y Rd representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C1-6; 20

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Se alega que los compuestos también son útiles en el tratamiento o prevención de la inflamación, emesis y neuralgia post-terapéutica.

En la patente US nº 6.228.825, de Tsai, et al., se afirma que otros aminoácidos y sus derivados son útiles para tratar trastornos neuropsiquiátricos, tales como esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, depresión, autismo, lesión cerrada de cabeza, falta leve de memoria, trastornos de aprendizaje en la niñez, y trastornos de falta de atención. Estos fármacos incluyen (i) D-alanina o una forma modificada de la misma, con la condición de que la composición esté sustancialmente libre de D-cicloserina, y/o (ii) serina (o una forma modificada de la misma) , y/o (iii) 105 a 500 mg de D-cicloserina (o una forma modificada de la misma) , y/o (iv) N-metilglicina (o una forma modificada de la misma) .

Se ha descrito que la D-cicloserina, los ésteres de D-serina, la D-serina o sus sales, son útiles para tratar la 35 degeneración espinocerebelosa. Véase la solicitud EP nº 1.084.704.

También se ha afirmado que los péptidos son útiles para el tratamiento del dolor y de la neurosis. Más específicamente, la solicitud EPO 997.147 describe compuestos de la fórmula:

en la que R1 es 1) alquilo C1-15, 45 2) alcoxi C1-8,

3) fenilo,

4) cicloalquilo C3-8,

5) heteroanillo,

6) alquilo C1-4 sustituido con fenilo, cicloalquilo C3-8, o heteroanillo, 50 7) alcoxi C1-4 sustituido con fenilo, cicloalquilo C3-8, o heteroanillo, o 8) alquenilo C2-4 sustituido con fenilo, cicloalquilo C3-8, o heteroanillo (con la condición de que todos los fenilo,

cicloalquilo C3-8 y heteroanillo en el grupo R1 pueden estar sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de los siguientes (i) - (xi) :

(i) alquilo C1-4,

(ii) alcoxi C1-4,

(iii) fenilo,

(iv) fenoxi,

(v) benciloxi,

(vi) -SR5 (en el que R5 es hidrógeno o alquilo C1-4) ,

(vii) acilo C2-5,

(viii) halógeno, 5 (ix) alcoxi C1-4-carbonilo,

(x) nitro,

(xi) - NR6R7 (en el que R6 y R7 es, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4carbonilo, o R6 y R7, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden representar un heteroanillo saturado de 5-7 miembros que contiene otro átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno) ) ;

A es un enlace, -CO- o -SO2-;

R2 es hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un fenilo;

D es alquileno C1-4 o alquenileno C2-4;

E es 1) -COO-, 2) -OCO-, 3) -CONR8 (en el que R8 es hidrógeno o alquilo C1-4) , 4) -NR9CO- (en el que R9 es hidrógeno o alquilo C1-4) , 5) -O-, 6) -S-,

7) -SO-, 8) -SO2-, 9) -NR10- (en el que R10 es hidrógeno o alquilo C1-4) , 10) -CO-, 11) -SO2NR11- (en el que R11 es hidrógeno o alquilo C1-4) o 12) -NR12SO2- (en el que R12 es hidrógeno o alquilo C1-4) ;

R3 es 1) anillo carbocíclico,

2) heteroanillo, o 3) alquilo C1-4 sustituido con anillo carbocíclico o heteroanillo (con la condición de que el anillo carbocíclico y el heteroanillo en R3 pueden estar sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de los siguientes (i) - (xi) ;

(i) alquilo C1-4,

(ii) alcoxi C1-4,

(iii) fenilo,

(iv) fenoxi,

(v) benciloxi,

(vi) -SR13 (en el que R13 es hidrógeno o alquilo C1-4) , 45 (vii) acilo C2-5,

(viii) halógeno,

(ix) alcoxi C1-4-carbonilo,

(x) nitro,

(xi) - NR14R15 (en el que R14 y R15 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4carbonilo, o R14 y R15, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden representar un heteroanillo saturado de 5-7 miembros que contiene otro átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno) ;

J es -O- o -NR16- (en el que R16 es hidrógeno o alquilo... [Seguir leyendo]

1. Uso de la N-acetil-D-fenilglicinbencilamida o un compuesto de la siguiente fórmula (I) para la preparación de un medicamento eficaz en el tratamiento o la prevención del dolor en un humano:

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,

en la que Ar es arilo que está no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo dador de electrones o un grupo extractor de electrones;

R1 es alquilo;

R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, aril-alquilo, arilo, halo, heterocíclico, heterocíclico-alquilo, alquilo-heterocíclico, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo extractor de electrones o un grupo dador de electrones, o es ZY;

Z es O, S, S (O) a, NR4 o PR4;

Y es hidrógeno, alquilo, arilo, aril-alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, heterocíclico, heterocíclico-alquilo, alquiloheterocíclico, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, e Y está no sustituido o sustituido con un grupo dador de electrones o un grupo extractor de electrones, o ZY, tomado junto, es NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7, NR4C (=O) OR5, SC (=O) OR5, SC (=O) R5 o NR4C (=O) R5,

R4, R5 y R6 son, independientemente, hidrógeno, alquilo, arilo, aril-alquilo, alquenilo, o alquinilo, estando cada uno no sustituido o sustituido con un grupo extractor de electrones o un grupo dador de electrones;

R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aril-alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con un grupo dador de electrones o un grupo extractor de electrones, o R7 es COOR8 o COR8,

R8 es hidrógeno, alquilo o aril-alquilo, estando el grupo arilo o alquilo opcionalmente sustituido con un grupo extractor de electrones o un grupo dador de electrones; y

a es 1-3

en los que alquilo contiene 1-6 átomos de carbono, alquenilo contiene 2-6 átomos de carbono, alquinilo contiene 26 átomos de carbono, cicloalquilo contiene de 3 a 18 átomos de carbono anulares y hasta un total de 25 átomos de carbono, halo es fluoro, cloro, bromo o yodo, heterocíclico se selecciona de entre el grupo constituido por furilo, tienilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, indolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, piperidilo, pirrolinilo,

piperazinilo, quinolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoquinolilo, benzofurilo, benzotienilo, morfolinilo, benzoxazolilo, tetrahidrofurilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolinilo, pirazolindinilo, imidazolinilo, imidazolindinilo, pirrolidinilo, furazanilo, N-metilindolilo, metilfurilo, piridazinilo, pirimidinilo, metilpirrolilo, pirazinilo, piridilo, epoxi, aziridino, oxetanilo, azetidinilo y los N-óxidos de los heterocíclicos que contienen nitrógeno enumerados anteriormente que tienen un átomo de nitrógeno anular,

y los grupos dadores de electrones y extractores de electrones son halo, nitro, alcanoilo, formilo, arilalcanoilo, ariloilo, carboxilo, carbalcoxi, carboxamido, ciano, arilo, trifluorometilo, ariloxi, sulfonilo, sulfóxido, heterocíclico, guanidina, amonio cuaternario, alquenilo, alquinilo, sales de sulfonio, hidroxi, alcoxi, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, amino-alquilo, mercapto, alquiltio, o alquilditio.

2. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en el que el grupo dador de electrones y el grupo extractor de electrones se seleccionan de entre el grupo constituido por halo, nitro, carboxi, alquenilo, alquinilo, formilo, carboxiamido, arilo, amonio cuaternario, trifluorometilo, aril alcanoilo, carbalcoxi, hidroxi, alcoxi, alquilo, amino,

alquilamino, dialquilamino, ariloxi, mercapto, alquiltio o alquilditio.

3. Uso del compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que ZY, tomados juntos, son hidroxi, alcoxi, ariloxi, tioalcoxi, tioariloxi, amino, alquilamino, arilamino, dialquilamino, sal de trialquilamonio, hidrazino, alquilhidrazino,

arilhidrazino, carbalcoxi hidrazino, aralcoxicarbonilhidrazino, ariloxicarbonilhidrazino, hidroxilamino, alcoxiamino, Nalquilhidroxilamino, N-alquil-O-alquil-hidroxiamino, O-hidroxilamino, alquilamido, trifluoracetamido, alcoxiamino o heterociclicamino.

4. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R3 es alquilo, el cual está no sustituido 10 o sustituido con un grupo dador de electrones, o es NR4OR5 o ONR4R7.

5. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R3 es alquilo, el cual está no sustituido o sustituido con un alcoxi, o es NR4OR5 o ONR4R7.

6. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R3 es CH2Q, NR4OR5 o ONR4R7, y Q es alcoxi y R4, R5 y R7 son, independientemente, hidrógeno o alquilo que contiene 1-3 átomos de carbono.

7. Uso del compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es (R) -N-bencil-2-acetamido-3-metoxipropionamida;

O-metil-N-acetil-D-serin-m-fluorobencilamida;

O-metil-N-acetil-D-serin-p-fluorobencilamida;

N-acetil-D-fenilglicinbencilamida;

Bencilamida del ácido D-1, 2- (N, O-dimetilhidroxilamino) -2-acetamidocético; o Bencilamida del ácido D-1, 2- (O-metilhidroxilamino) -2-acetamidoacético 8. Uso del compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) tiene la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Ar es arilo (opcionalmente sustituido con un grupo dador de electrones o un grupo extractor de electrones) , y Q es alcoxi.

9. Uso del compuesto según la reivindicación 6 u 8, en el que Q es metoxi o etoxi.

10. Uso según la reivindicación 9, en el que Ar es fenilo no sustituido y Q es OCH3.

11. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y 8-10, en el que el átomo de carbono que está 45 marcado con un asterisco se encuentra en la configuración D.

12. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en el que el dolor es un dolor crónico.

13. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el dolor es un dolor neuropático o

dolor nociceptivo.

14. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en el que el dolor es un dolor fantasma resultante de la amputación de una extremidad o el dolor resulta de cirugía, causar una herida, traumatismo, cefalea, artritis, o en el que el dolor está asociado al cáncer o a una enfermedad degenerativa.

15. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el dolor es un dolor inflamatorio.