Uso de un compuesto de la siguiente fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la neurosis obsesivo-compulsiva en un 5 mamífero:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 10 en la que Ar es arilo que está no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo dador de electrones o un grupo extractor de electrones; 15 R1 es alquilo; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, aril-alquilo, arilo, halo, heterocíclico, heterocíclico-alquilo, alquilo-heterocíclico, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, cada uno de los cuales está no 20 sustituido o sustituido con por lo menos un grupo extractor de electrones o un grupo dador de electrones, o es ZY; Z es O, S, S(O)a, NR4 o PR4; 25 Y es hidrógeno, alquilo, arilo, aril-alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, heterocíclico, heterocíclico-alquilo, alquil-heterocíclico-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, e Y está no sustituido o sustituido con un grupo dador de electrones o un grupo extractor de electrones, o 30 ZY, tomado junto, es NNR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7, NR4C(=O)OR5, SC(=O)OR5, SC(=O)R5 o NR4C(=O)R5, R4, R5 y R6 son, independientemente, hidrógeno, alquilo, arilo, aril-alquilo, 35 alquenilo, o alquinilo, estando cada uno no sustituido o sustituido con un grupo extractor de electrones o un grupo dador de electrones; R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aril-alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con un grupo dador de electrones o un grupo 40 extractor de electrones, o R7 es COOR8 o COR8, R8 es hidrógeno, alquilo o aril-alquilo, estando el grupo arilo o alquilo opcionalmente sustituido con un grupo extractor de electrones o un grupo dador de electrones; y 45 a es 1-3 en los que alquilo contiene 1-6 átomos de carbono, alquenilo contiene 2-6 átomos de carbono, alquinilo contiene 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo contiene de 3 a 18 5 átomos de carbono anulares y hasta un total de 25 átomos de carbono, halo es fluoro, cloro, bromo o yodo, heterocíclico se selecciona de entre el grupo constituido por furilo, tienilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, indolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, piperidilo, pirrolinilo, piperazinilo, quinolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoquinolilo, benzofurilo, benzotienilo, morfolinilo, benzoxazolilo, tetrahidrofurilo, piranilo, indazolilo, purinilo, 10 indolinilo, pirazolindinilo, imidazolinilo, imidazolindinilo, pirrolidinilo, furazanilo, N-metilindolilo, metilfurilo, piridazinilo, pirimidinilo, metilpirrolilo, pirazinilo, piridilo, epoxi, aziridino, oxetanilo, azetidinilo y los N-óxidos de los heterocíclicos que contienen nitrógeno enumerados aquí anteriormente que tienen un átomo de nitrógeno anular, 15 y los grupos dadores de electrones y extractores de electrones son halo, nitro, alcanoilo, formilo, arilalcanoilo, ariloilo, carboxilo, carbalcoxi, carboxamido, ciano, arilo, trifluorometilo, ariloxi, sulfonilo, sulfóxido, heterocíclico, guanidina, amonio cuaternario, alquenilo, alquinilo, sales de sulfonio, hidroxi, alcoxi, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, amino-alquilo, mercapto, alquiltio, o alquilditio. 20

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al uso de una clase de compuestos peptídicos 5 para la preparación de un medicamento para tratar la neurosis obsesivo-compulsiva.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El documento WO 9417794 da a conocer la utilización de derivados de glicina para 10 el tratamiento de los trastornos obsesivo-compulsivos.

La patente US nº 5.885.999 describe compuestos que son útiles para tratar diversas enfermedades tales como dolor y cefaleas, incluyendo migrañas. Estos compuestos son derivados de serina de la fórmula: 15

en la que m es cero, 1 ó 2, y n es cero ó 1, con la condición de que la suma total de m+n sea 1 ó 2; 20

R1 representa fenilo; naftilo; benzohidrilo; o bencilo, en el que el grupo naftilo y cualquier resto fenilo pueden estar sustituidos;

R2 representa hidrógeno; fenilo; heteroarilo seleccionados de indazolilo, tienilo, 25 furanilo, piridilo, tiazolilo, tetrazolilo y quinolinilo; naftilo; benzohidrilo; o bencilo; en el que cada grupo heteroarilo, naftilo y cualquier resto fenilo puede estar sustituido;

R3 y R4 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6, o R3 y R4, juntos, están enlazados para formar una cadena alquileno C1-3; 30

Q representa CR5R6 o NR5;

X e Y representan, cada uno independientemente, hidrógeno, o juntos forman un grupo =O; y 35

Z representa un enlace, O, S, SO, SO2, NRc o -(CRcRd)-m, en el que Rc y Rd representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C1-6;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Se alega que los compuestos también son útiles en el tratamiento o prevención de la inflamación, emesis y neuralgia post-terapéutica. 5

En la patente US nº 6.228.825, de Tsai, et al., se afirma que otros aminoácidos y sus derivados son útiles para tratar trastornos neuropsiquiátricos, tales como esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, depresión, autismo, lesión cerrada de cabeza, falta leve de memoria, trastornos de aprendizaje en la niñez, y trastornos de falta de 10 atención. Estos fármacos incluyen (i) D-alanina o una forma modificada de la misma, con la condición de que la composición esté sustancialmente libre de D-cicloserina, y/o (ii) serina (o una forma modificada de la misma), y/o (iii) 105 a 500 mg de D-cicloserina (o una forma modificada de la misma), y/o (iv) N-metilglicina (o una forma modificada de la misma). 15

Se ha descrito que la D-cicloserina, los ésteres de D-serina, la D-serina o sus sales, son útiles para tratar la degeneración espinocerebelosa. Véase la solicitud EP nº 1.084.704.

20

También se ha afirmado que los péptidos son útiles para el tratamiento del dolor y de la neurosis. Más específicamente, la solicitud EPO 997.147 describe compuestos de la fórmula:

25

en la que R1 es

1) alquilo C1-15,

2) alcoxi C1-8, 30

3) fenilo,

4) cicloalquilo C3-8,

5) heteroanillo,

6) alquilo C1-4 sustituido con fenilo, cicloalquilo C3-8, o heteroanillo,

7) alcoxi C1-4 sustituido con fenilo, cicloalquilo C3-8, o heteroanillo, o 35

8) alquenilo C2-4 sustituido con fenilo, cicloalquilo C3-8, o heteroanillo (con la condición de que todos los fenilo, cicloalquilo C3-8 y heteroanillo en el grupo R1 pueden estar sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de los siguientes (i) - (xi) :

(i) alquilo C1-4, 40

(ii) alcoxi C1-4,

(iii) fenilo,

(iv) fenoxi,

(v) benciloxi,

(vi) -SR5 (en el que R5 es hidrógeno o alquilo C1-4),

(vii) acilo C2-5,

(viii) halógeno,

(ix) alcoxi C1-4-carbonilo, 5

(x) nitro,

(xi) -NR6R7 (en el que R6 y R7 es, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4-carbonilo, o R6 y R7, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden representar un heteroanillo saturado de 5-7 miembros que contiene otro átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno)); 10

A es un enlace, -CO- o -SO2-;

R2 es hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un fenilo;

15

D es alquileno C1-4 o alquenileno C2-4;

E es

1) -COO-, 20

2) -OCO-,

3) -CONR8 (en el que R8 es hidrógeno o alquilo C1-4),

4) -NR9CO- (en el que R9 es hidrógeno o alquilo C1-4),

5) -O-,

6) -S-, 25

7) -SO-,

8) -SO2-,

9) -NR10- (en el que R10 es hidrógeno o alquilo C1-4),

10) -CO-,

11) -SO2NR11- (en el que R11 es hidrógeno o alquilo C1-4) o 30

12) -NR12SO2- (en el que R12 es hidrógeno o alquilo C1-4);

R3 es

1) anillo carbocíclico, 35

2) heteroanillo, o

3) alquilo C1-4 sustituido con anillo carbocíclico o heteroanillo (con la condición de que el anillo carbocíclico y el heteroanillo en R3 pueden estar sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de los siguientes (i)-(xi);

40

(i) alquilo C1-4,

(ii) alcoxi C1-4,

(iii) fenilo,

(iv) fenoxi,

(v) benciloxi, 45

(vi) -SR13 (en el que R13 es hidrógeno o alquilo C1-4),

(vii) acilo C2-5,

(viii) halógeno,

(ix) alcoxi C1-4-carbonilo,

(x) nitro,

(xi) -NR14R15 (en el que R14 y R15 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4-carbonilo, o R14 y R15, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden representar un heteroanillo saturado de 5-7 miembros que contiene otro átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno); 5

J es -O- o -NR16- (en el que R16 es hidrógeno o alquilo C1-4);

R4 es

10

1) alquilo C1-8,

2) anillo carbocíclico,

3) heteroanillo,

4) alquilo C1-8 sustituido con 1-3 de los sustituyentes seleccionados de los siguientes (i)-(v); 15

(i) anillo carbocíclico,

(ii) heteroanillo,

(iii) COOR17 (en el que R17 es hidrógeno o alquilo C1-4 sustituido con un fenilo (en el que fenilo puede estar sustituido con alcoxi C1-4), 20

(iv) SR18 (en el que R18 es hidrógeno o alquilo C1-4),

(v) OR19 (en el que R19 es hidrógeno o alquilo C1-4), o

cuando J representa un grupo -NR16-, R4 y R16, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden representar heteroanillo (con la condición de que el 25 anillo carbocíclico y el heteroanillo, y el heteroanillo representado por R4 y R16, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden estar sustituidos con 1-3 de los sustituyentes seleccionados de los siguientes (i) - (xi);

(i) alquilo C1-4, 30

(ii) alcoxi C1-4,

(iii) fenilo,

(iv) fenoxi,

(v) benciloxi,

(vi) -SR20 (en el que R20 es hidrógeno o alquilo C1-4), 35

(vii) acilo C2-5,

(viii) halógeno,

(ix) alcoxi C1-4-carbonilo,

(x) nitro,

(xi) -NR21R22 (en el que R21 y R12 son, cada uno independientemente, hidrógeno, 40 alquilo C1-4 o...

Reivindicaciones

1. Uso de un compuesto de la siguiente fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la neurosis obsesivo-compulsiva en un 5 mamífero:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 10

en la que

Ar es arilo que está no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo dador de electrones o un grupo extractor de electrones; 15

R1 es alquilo;

R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, aril-alquilo, arilo, halo, heterocíclico, heterocíclico-alquilo, alquilo-heterocíclico, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, cada uno de los cuales está no 20 sustituido o sustituido con por lo menos un grupo extractor de electrones o un grupo dador de electrones, o es ZY;

Z es O, S, S(O)a, NR4 o PR4;

25

Y es hidrógeno, alquilo, arilo, aril-alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, heterocíclico, heterocíclico-alquilo, alquil-heterocíclico-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, e Y está no sustituido o sustituido con un grupo dador de electrones o un grupo extractor de electrones, o

30

ZY, tomado junto, es NNR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7, NR4C(=O)OR5, SC(=O)OR5, SC(=O)R5 o NR4C(=O)R5,

R4, R5 y R6 son, independientemente, hidrógeno, alquilo, arilo, aril-alquilo, 35 alquenilo, o alquinilo, estando cada uno no sustituido o sustituido con un grupo extractor de electrones o un grupo dador de electrones;

R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aril-alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con un grupo dador de electrones o un grupo 40 extractor de electrones, o R7 es COOR8 o COR8,

R8 es hidrógeno, alquilo o aril-alquilo, estando el grupo arilo o alquilo opcionalmente sustituido con un grupo extractor de electrones o un grupo dador de electrones; y 45

a es 1-3

en los que alquilo contiene 1-6 átomos de carbono, alquenilo contiene 2-6 átomos de carbono, alquinilo contiene 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo contiene de 3 a 18 5 átomos de carbono anulares y hasta un total de 25 átomos de carbono, halo es fluoro, cloro, bromo o yodo, heterocíclico se selecciona de entre el grupo constituido por furilo, tienilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, indolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, piperidilo, pirrolinilo, piperazinilo, quinolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoquinolilo, benzofurilo, benzotienilo, morfolinilo, benzoxazolilo, tetrahidrofurilo, piranilo, indazolilo, purinilo, 10 indolinilo, pirazolindinilo, imidazolinilo, imidazolindinilo, pirrolidinilo, furazanilo, N-metilindolilo, metilfurilo, piridazinilo, pirimidinilo, metilpirrolilo, pirazinilo, piridilo, epoxi, aziridino, oxetanilo, azetidinilo y los N-óxidos de los heterocíclicos que contienen nitrógeno enumerados aquí anteriormente que tienen un átomo de nitrógeno anular,

15

y los grupos dadores de electrones y extractores de electrones son halo, nitro, alcanoilo, formilo, arilalcanoilo, ariloilo, carboxilo, carbalcoxi, carboxamido, ciano, arilo, trifluorometilo, ariloxi, sulfonilo, sulfóxido, heterocíclico, guanidina, amonio cuaternario, alquenilo, alquinilo, sales de sulfonio, hidroxi, alcoxi, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, amino-alquilo, mercapto, alquiltio, o alquilditio. 20

2. Uso según la reivindicación 1, en el que el grupo dador de electrones y el grupo extractor de electrones se seleccionan de entre el grupo constituido por halo, nitro, carboxi, alquenilo, alquinilo, formilo, carboxiamido, arilo, amonio cuaternario, 25 trifluorometilo, aryl alcanoilo, carbalcoxi, hidroxi, alcoxi, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, ariloxi, mercapto, alquiltio o alquilditio.

3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que heterocíclico es tienilo, furilo, 30 pirrolilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, metilpirrolilo, morfolinilo, piridilo, pirazinilo, imidazolilo, pirimidinilo, y piridazinilo.

4 Uso según la reivindicación 3, en el que heterocíclico es furilo, piridilo, 35 pirazinilo, imidazolilo, pirimidinilo, y piridazinilo.

5. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que heterocíclico es furilo, piridilo, tiazolilo o tienilo. 40

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que ZY, tomados juntos, son hidroxi, alcoxi, ariloxi, tioalcoxi, tioariloxi, amino, alquilamino, arilamino, dialquilamino, sal de trialquilamonio, hidrazino, alquilhidrazino, arilhidrazino, carbalcoxi 45 hidrazino, aralcoxicarbonilhidrazino, ariloxicarbonilhidrazino, hidroxilamino, alcoxiamino, N-alquilhidroxilamino, N-alquil-O-alquil-hidroxiamino, O-hidroxilamino, alquilamido, trifluoracetamido, alcoxiamino o heterociclicamino.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que heterocíclico en R3 es furilo, tienilo, tiazolilo o piridilo.

5

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R3 es alquilo, el cual está no sustituido o sustituido con un grupo extractor de electrones o un grupo dador de electrones, o ZY.

10

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R3 es alquilo, el cual está no sustituido o sustituido con un grupo dador de electrones, o es NR4OR5 o ONR4R7.

15

10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R3 es alquilo, el cual está no sustituido o sustituido con un alcoxi, o es NR4OR5 o ONR4R7.

11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R3 es CH2Q, 20 NR4OR5 o ONR4R7, y Q es alcoxi y R4, R5 y R7 son, independientemente, hidrógeno o alquilo que contiene 1-3 átomos de carbono.

12. Uso según la reivindicación 11, en el que Q es metoxi. 25

13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que Ar es fenilo, el cual está no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo dador de electrones o un grupo extractor de electrones. 30

14. Uso según la reivindicación 13, en el que Ar es fenilo, el cual está no sustituido o sustituido con halo.

35

15. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto es

(R)-N-bencil-2-acetamido-3-metoxipropionamida;

40

O-metil-N-acetil-D-serin-m-fluorobencilamida;

O-metil-N-acetil-D-serin-p-fluorobencilamida;

N-acetil-D-fenilglicinbencilamida; 45

Bencilamida del ácido D-1,2-(N,O-dimetilhidroacilamino)-2-acetamidocético; o

Bencilamida del ácido D-1,2-(O-metilhidroxilamino)-2-acetamidoacético

16. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que el átomo de carbono sustituido con R3 está en la configuración D.

5

17. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que el compuesto de fórmula (I) tiene la fórmula:

10

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que Ar es arilo (opcionalmente sustituido con un grupo dador de electrones o un grupo extractor de electrones), y Q es alcoxi.

15

18. Uso según la reivindicación 17, en el que Ar es fenilo, el cual está no sustituido o sustituido con un grupo dador de electrones o un grupo extractor de electrones.

20

19. Uso según la reivindicación 17 ó 18, en el que Ar está opcionalmente sustituido con halógeno.

20. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 17-19, en el que Q es metoxi. 25

21. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 17-20, en el que el átomo de carbono que está enlazado a CH2Q está en la configuración D.

30

- - -