Agonistas novedosos de los receptores de glucocorticoides.

Un compuesto de la fórmula (I):

en la que R1 se selecciona del grupo constituido por:

en la que * representa el punto de unión de R1 al carbono del anillo de fenilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto osal.

Agonistas novedosos de los receptores de glucocorticoides La presente invención se refiere a agonistas novedosos de los receptores de glucocorticoides y a sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos agonistas de los receptores de glucocorticoides o sales, procedimientos e intermedios para su preparación. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, a su combinación con otro u otros agentes terapéuticos, así como a su uso para el tratamiento de una serie de enfermedades, trastornos y afecciones inflamatorios y alérgicos.

Los agonistas de los receptores de glucocorticoides son fármacos antiinflamatorios potentes que son indispensables para el tratamiento de un amplio abanico de trastornos inflamatorios e inmunológicos. Los primeros compuestos que se introdujeron en el tratamiento se derivaban del corticosteroide natural hidrocortisona. Las primeras modificaciones estructurales de la molécula nuclear estaban dirigidas a aumentar la selectividad por el receptor de glucocorticoides en vez de por el receptor de mineralo-corticoides. Basándose en un mejor entendimiento de las relaciones entre estructura y actividad, la siguiente generación de compuestos presentaba mayores afinidades por

los receptores y así mayor eficacia. Para los glucocorticoides de aplicación tópica, se logró un progreso adicional al dirigir el fármaco, por ejemplo mediante inhalación o aplicación a la piel de preparaciones de corticosteroides. Los desarrollos recientes se han centrado en la mejor reducción posible de los efectos adversos mediante la introducción de grupos funcionales metabólicamente lábiles en la molécula activa para minimizar la exposición sistémica tras la aplicación tópica. La afinidad elevada por el tejido diana de la terapia se reconoció como una propiedad que potencia la eficacia y duración de acción en la diana a la vez que limita los efectos sistémicos ajenos a la diana al ralentizar la redistribución en la circulación sistémica.

Los agonistas de los receptores de glucocorticoides se usan en el manejo de afecciones inflamatorias y alérgicas, por ejemplo asma, enfermedades de obstrucción de las vías respiratorias, rinitis, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, eccema etc. Los ejemplos de glucocorticoides ya comercializados incluyen:

Budesonida (Rhinocort™, Pulmicort™)

Propionato de fluticasona (Flovent™, Flonase™)

Estos compuestos se unen y activan los receptores de glucocorticoides en un amplio abanico de tipos celulares. El receptor activado se une a los elementos que responden a los glucocorticoides del núcleo activando o inhibiendo la transcripción de genes que tienen funciones reguladoras clave. En particular, estos compuestos son eficaces en enfermedades inflamatorias al prevenir el reclutamiento de leucocitos inflamatorios, tales como eosinófilos y neutrófilos a los sitios de inflamación y también al inhibir la formación y liberación de los mediadores inflamatorios de los leucocitos y células tisulares.

Desde la comercialización de los primeros corticosteroides, se han propuesto numerosos corticosteroides que tienen diferentes estructuras tales como por ejemplo los compuestos que se describen en el documento WO05/028495 de la fórmula:

en la que ---puede ser un enlace doble, R1 y R2 pueden ser F, R3 puede ser OH, R4 puede ser H, y R5 puede ser un arilo C5-10 que puede estar opcionalmente sustituido por un fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido por un alquilo, alcoxi o halógeno.

Sin embargo, todavía existe la necesidad de agonistas de los receptores de glucocorticoides mejorados que tendrían el perfil farmacológico más apropiado, por ejemplo en términos de potencia, índice terapéutico, farmacocinética, interacciones entre fármacos y/o efectos secundarios. En este contexto, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) :

en la que R1 se selecciona a partir del grupo constituido por:

en la que * representa el punto de unión de R1 al carbono del anillo de fenilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal.

De acuerdo con una primera realización, se prefiere el subgrupo de agonistas de los receptores de glucocorticoides de la fórmula (Ia) :

en la que R1 se selecciona a partir del grupo constituido por:

o en las que * representa el punto de unión de R1 al carbono del anillo de fenilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal.

La presente invención por lo tanto cubre los siguientes compuestos preferidos:

(4aS, 4bR, 5S, 6aS, 6bS, 8R, 9aR, 10aS, 10bS, 12S) -8- (4-bencilfenil) -4b, 12-difluoro-6b-glicoloil-5-hidroxi-4a, 6a15 dimetil-4a, 4b, 5, 6, 6a, 6b, 9a, 10, 10a, 10b, 11, 12-dodecahidro-2H-nafto[2', 1':4, 5]indeno[1, 2-d][1, 3]dioxol-2-ona;

(4aS, 4bR, 5S, 6aS, 6bS, 8R, 9aR, 10aS, 10bS, 12S) -4b, 12-difluoro-6b-glicoloil-5-hidroxi-4a, 6a-dimetil-8- (4-{[3 (metiltio) fenil]tio}fenil) -4a, 4b, 5, 6, 6a, 6b, 9a, 10, 10a, 10b, 11, 12-dodecahidro-2H-nafto[2', 1':4, 5]indeno[1, 2d][1, 3]dioxol-2-ona;

(4aS, 4bR, 5S, 6aS, 6bS, 8R, 9aR, 10aS, 10bS, 12S) -4b, 12-difluoro-6b-glicoloil-5-hidroxi-8- (4-{[ (4hidroxifenil) tio]metil}fenil) -4a, 6a-dimetil-4a, 4b, 5, 6, 6a, 6b, 9a, 10, 10a, 10b, 11, 12-dodecahidro-2Hnafto[2', 1':4, 5]indeno[1, 2-d][1, 3]dioxol-2-ona;

(4aS, 4bR, 5S, 6aS, 6bS, 8R, 9aR, 10aS, 10bS, 12S) -4b, 12-difluoro-6b-glicoloil-5-hidroxi-4a, 6a-dimetil-8- (4-{[3 (metilsulfinil) fenil]tio}fenil) -4a, 4b, 5, 6, 6a, 6b, 9a, 10, 10a, 10b, 11, 12-dodecahidro-2H-nafto-[2', 1':4, 5]indeno[1, 2d][1, 3]dioxol-2-ona; y

(4aS, 4bR, 5S, 6aS, 6bS, 8R, 9aR, 10aS, 10bS, 12S) -8- (4-{[ (3-cloro-4-hidroxifenil) tio]metil}fenil) -4b, 12-difluoro-6bglicoloil-5-hidroxi-4a, 6a-dimetil-4a, 4b, 5, 6, 6a, 6b, 9a, 10, 10a, 10b, 11, 12-dodecahidro-2H-nafto[2', 1':4, 5]indeno[1, 2d][1, 3]dioxol-2-ona.

Un agonista de los receptores de glucocorticoides adicional preferido de acuerdo con la presente invención es (4aS, 4bR, 5S, 6aS, 6bS, 8R, 9aR, 10aS, 10bS, 12S) -4b, 12-difluoro-6b-glicoloil-5-hidroxi-4a, 6a-dimetil-8- (4-{[3 (metiltio) fenil]tio}fenil) -4a, 4b, 5, 6, 6a, 6b, 9a, 10, 10a, 10b, 11, 12-dodecahidro-2H-nafto[2', 1':4, 5]indeno[1, 2-d][1, 3]dioxol2-ona.

Otro agonista de los receptores de glucocorticoides preferido de acuerdo con la presente invención es (4aS, 4bR, 5S, 6aS, 6bS, 8R, 9aR, 10aS, 10bS, 12S) -4b, 12-difluoro-6b-glicoloil-5-hidroxi-8- (4-{[ (4hidroxifenil) tio]metil}fenil) -4a, 6a-dimetil-4a, 4b, 5, 6, 6a, 6b, 9a, 10, 10a, 10b, 11, 12-dodecahidro-2Hnafto[2', 1':4, 5]indeno[1, 2-d][1, 3]dioxol-2-ona.

Todavía otro agonista de los receptores de glucocorticoides preferido de acuerdo con la presente invención es (4aS, 4bR, 5S, 6aS, 6bS, 8R, 9aR, 10aS, 10bS, 12S) -8- (4-{{ (3-cloro-4-hidroxifenil) tio]metil}fenil) -4b, 12-difluoro-6b-glicoloil5-hidroxi-4a, 6a-dimetil-4a, 4b, 5, 6, 6a, 6b, 9a, 10, 10a, 10b, 11, 12-dodecahidro-2H-nafto[2', 1':4, 5]indeno[1, 2-d][1, 3]dioxol2-ona.

Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención pueden prepararse de varias formas usando procedimientos convencionales tales como los siguientes procedimientos ilustrativos en los que R1 es tal como se define anteriormente para los compuestos de la fórmula (I) a no ser que se indique lo contrario. Pero el experto apreciará que otras vías pueden ser igualmente practicables.

Los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con el esquema 1 de la forma siguiente:

ESQUEMA 1

De acuerdo con el esquema 1, los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse mediante reacción de un compuesto de la fórmula (II) con un aldehído adecuado de la fórmula (lIa) o con un equivalente de aldehído adecuado de la fórmula (lIb) . De forma conveniente, la reacción se efectúa usando un exceso del aldehído o equivalente de aldehído o una cantidad estequiométrica del aldehído o equivalente de aldehído en presencia de un ácido tal como un ácido alquilsulfónico (por ejemplo ácido trifluorometanosulfónico) , en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo acetonitrilo, etilenglicol dimetiléter, 1, 4-dioxano o diclorometano) , opcionalmente en presencia de un agente de secado (tal como sulfato de magnesio o sulfato sódico) , y a temperatura ambiente o temperatura reducida,

El compuesto de la fórmula (II) puede prepararse mediante reacción del compuesto de la fórmula (III) por procedimientos conocidos en la bibliografía (por ejemplo Fried, J. documento US 3.177.231 (1965) ) o mediante tratamiento... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I) :

en la que R1 se selecciona del grupo constituido por:

en la que * representa el punto de unión de R1 al carbono del anillo de fenilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal, que está seleccionado del grupo constituido por:

(4aS, 4bR, 5S, 6aS, 6bS, 8R, 9aR, 10aS, 10bS, 12S) -8- (4-bencilfenil) -4b, 12-difluoro-6b-glicoloil-5-hidroxi-4a, 6adimetil-4a, 4b, 5, 6, 6a, 6b, 9a, 10, 10a, 10b, 11, 12-dodecahidro-2H-nafto[2', 1':4, 5]indeno[1, 2-d][1, 3]dioxol-2-ona;

(4aS, 4bR, 5S, 6aS, 6bS, 8R, 9aR, 10aS, 10bS, 12S) -4b, 12-difluoro-6b-glicoloil-5-hidroxi-4a, 6a-dimetil-8- (4-{[3

(metiltio) fenil]tio}fenil) -4a, 4b, 5, 6, 6a, 6b, 9a, 10, 10a, 10b, 11, 12-dodecahidro-2H-nafto[2', 1':4, 5]indeno[1, 2d][1, 3]dioxol-2-ona;

(4aS, 4bR, 5S, 6aS, 6bS, 8R, 9aR, 10aS, 10bS, 12S) -4b, 12-difluoro-6b-glicoloil-5-hidroxi-8- (4-{[ (4hidroxifenil) tio]metil}fenil) -4a, 6a-dimetil-4a, 4b, 5, 6, 6a, 6b, 9a, 10, 10a, 10b, 11, 12-dodecahidro-2Hnafto[2', 1':4, 5]indeno[1, 2-d][1, 3]dioxol-2-ona;

(4aS, 4bR, 5S, 6aS, 6bS, 8R, 9aR, 10aS, 10bS, 12S) -4b, 12-difluoro-6b-glicoloil-5-hidroxi-4a, 6a-dimetil-8- (4-{[3 (metilsulfinil) fenil]tio}fenil) -4a, 4b, 5, 6, 6a, 6b, 9a, 10, 10a, 10b, 11, 12-dodecahidro-2H-nafto-[2', 1':4, 5]indeno[1, 2d][1, 3]dioxol-2-ona; y

(4aS, 4bR, 5S, 6aS, 6bS, 8R, 9aR, 10aS, 10bS, 12S) -8- (4-{[ (3-cloro-4-hidroxifenil) tio]metil}fenil) -4b, 12-difluoro-6bglicoloil-5-hidroxi-4a, 6a-dimetil-4a, 4b, 5, 6, 6a, 6b, 9a, 10, 10a, 10b, 11, 12-dodecahidro-2H

nafto[2', 1':4, 5]indeno[1, 2-d][1, 3]dioxol-2-ona.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un silvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal, que es (4aS, 4bR, 5S, 6aS, 6bS, 8R, 9aR, 10aS, 10bS, 12S) -8- (4-{