Agente terapéutico para la regeneración del complejo dentina-pulpa dental.

Un agente terapéutico para el uso en un método de regeneración de un complejo dentina-pulpa con lamorfología fisiológica,

en el que la dentina se localiza en el lado de la cavidad de la caries dental, y la pulpa selocaliza en el lado de la pulpa intrínseca, y las prolongaciones de los odontoblastos se extienden hacia la dentina,que comprende del 0,05 al 0,5% en peso de factor de crecimiento de fibroblastos básico y/o un homólogo del mismocomo ingrediente activo, e hidroxipropilcelulosa o gel de gelatina reticulada como vehículo,en el que el homólogo es

[I] un polipéptido que consiste en una secuencia de aminoácidos que tiene 1 a 6 aminoácidos sustituidos por tipo(s)diferente(s) de aminoácidos, y que tiene la actividad biológica del factor de crecimiento de fibroblastos básico; o

[II] un polipéptido en el que se añade un segmento de aminoácidos adicional que consiste en 1 a 12 aminoácidos yque no reduce la actividad biológica del factor de crecimiento de fibroblastos básico o el polipéptido de [I] en elextremo N-terminal y/o C-terminal del factor de crecimiento de fibroblastos básico o el polipéptido de [I], yque se va a administrar de manera tópica en la cara expuesta de la pulpa o el fondo del defecto de la dentina.

Agente terapéutico para la regeneración del complejo dentina-pulpa dental.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un agente terapéutico para el uso en un método de regeneración de un complejo dentina-pulpa que se puede utilizar para la terapia médica de la pulpa de un diente con caries dental avanzada y similares.

Técnica antecedente La caries dental es una enfermedad infecciosa provocada por bacterias orales que producen ácido, tales como Streptococcus mutans y Streptococcus sobrinus, caracterizada por la pérdida de parénquima dental debida a un desequilibrio entre la descalcificación y la recalcificación. En un método terapéutico disponible actualmente para los dientes con caries dental que ha alcanzado la dentina y la pulpa, se aplica una preparación de hidróxido cálcico como agente de recubrimiento de la pulpa en la pulpa expuesta, y a continuación se rellena con cemento dental y similares. Sin embargo, en este método, se produce una capa necrótica sobre la cara de la pulpa en contacto con el hidróxido cálcico, y el tejido pulpar dañado no se regenera nunca, con una ligera formación de dentina terciaria bajo la capa necrótica.

Tanto la dentina como la pulpa son tejidos derivados de células madre mesenquimatosas, pero en el pasado se consideraron tejidos diferentes, el primero se consideró un tejido duro, y el segundo un tejido blando. Los estudios recientes los han reconocido como un tejido embriológicamente y funcionalmente integrado, denominado "complejo dentina-pulpa". Se sabe que los odontoblastos de la pulpa extienden sus prolongaciones hacia los túbulos dentinales, y desempeñan un papel como sensores para los estímulos exógenos; la morfología fisiológica y la función del complejo dentina-pulpa están profundamente implicadas en la supervivencia del diente. Por esta razón, el pronóstico con la terapia disponible actualmente descrita anteriormente no es bueno en absoluto.

El factor de crecimiento de fibroblastos básico (más adelante en la presente memoria abreviado a veces como bFGF) es un factor de crecimiento celular peptídico que se ha confirmado que está presente en la hipófisis, cerebro, retina, cuerpo lúteo, glándula suprarrenal, riñón, placenta, próstata, timo, condrosarcoma, y macrófagos ("Saibou Seicho Inshi Part II", editado por la Japanese Tissue Culture Association, Asakura Shoten, 1987, págs. 15-20) . El factor de crecimiento de fibroblastos básico se nombró inicialmente por su potente acción proliferativa en los fibroblastos, tales como células BALB/c3T3 (D. Gospodarowicz, Nature, vol. 249, pág. 123 (1974) ) , pero más tarde se demostró que estimulaba la proliferación de la mayoría de las células mesodérmicas, en particular las células endoteliales vasculares (D. Gospodarowicz, National Cancer Institute Monograph, vol. 48, pág. 109 (1978) ) , y que estimulaba la proliferación de las células satélite del músculo esquelético (R. E. Allen, Experimental Cell Research, vol. 152, pág. 154 (1984) ) . En los últimos años, ha habido aplicaciones clínicas del factor de crecimiento de fibroblastos básico en el tratamiento de heridas, y aplicaciones del factor de crecimiento de fibroblastos básico para la reparación de vasos sanguíneos basada en la acción angiogénica y similares.

Se ha informado que el factor de crecimiento de fibroblastos básico induce la proliferación de las células de la pulpa, y que tiene una acción reguladora sobre la diferenciación de las células de la pulpa hasta odontoblastos in vitro (M. Nakashima, Archs Oral Biol., vol. 37 (3) , págs. 231-236 (1992) y K. Nakao, Biochem Biophys Res Commun, vol. 325, págs. 1052-1059 (2004) ) ; se ha informado que TGF-β1 tiene un efecto significativo en la formación de dentina reparada, sin ningún efecto observado in vivo del factor de crecimiento de fibroblastos básico (D. Tziafas, Archs Oral Biol., vol. 43, págs. 431-444 (1998) y C. C. Hu, J. Endodontics, vol. 24 (11) , págs. 744-751 (1998) ) .

Por ejemplo, en el documento WO94/27630 se describe como preparación del factor de crecimiento de fibroblastos básico una preparación de gel de gelatina reticulada que contiene factor de crecimiento de fibroblastos básico, útil para el tratamiento de una enfermedad ósea; El documento JP-A-7-233085 expone que el factor de crecimiento de fibroblastos básico y/o un homólogo del mismo posee un efecto estimulador excelente sobre la neogénesis o la regeneración del tejido cartilaginoso, y es útil para la reparación del tejido cartilaginoso. El documento JP-A-7-17876 describe un agente terapéutico para la enfermedad periodontal que comprende un factor de crecimiento de fibroblastos básico y/o un homólogo del mismo. Además, el documento WO03/082321 describe una preparación viscosa para uso dental que comprende un factor de crecimiento de fibroblastos básico, útil para el tratamiento de una enfermedad periodontal. Se espera que el agente terapéutico de la enfermedad periodontal descrito en el documento JP-A-7-17876 tenga aplicación para la regeneración de la pérdida de dentina por caries dental (párrafo [0035] en la descripción del documento JP-A-7-17876) . Sin embargo, el documento JP-A-7-17876 no proporciona ninguna descripción o sugerencia con respecto al tratamiento de la pérdida de parénquima dental debida a caries dental provocada por bacterias productoras de ácido tales como Streptococcus mutans, desgaste o lesión dental; existe la necesidad de desarrollar un agente terapéutico capaz de tratar radicalmente la pérdida de parénquima dental debida a una caries dental provocada por bacterias productoras de ácido, desgaste o lesión dental.

Takase T: "A Histopathological Study of alpha-tricalcium Phosphate Cement Containing Growth Factor as Direct Pulp Capping Agent", Nichidai Koku Kagaku - Nihon University Journal of Oral Science, Nihon Daigaku. Matsudo Shigakubu, Matsudo, JP, vol. 25, 1 de enero de 1999, páginas 415-426, se refiere a un estudio histopatológico en perros, y describe el uso de un cemento de fosfato tricálcico que contiene bFGF como agente de recubrimiento directo de la pulpa.

El documento JP 06 340555 A se refiere a un agente de recubrimiento de la pulpa, que se supone que tiene una propiedad de regeneración de la dentina y que comprende una proteína formadora de hueso como ingrediente activo.

Kadokura H: "Effects of Basic FGF on Differentiation of Odontoblast-like Cells in Rat Dental Pulp Cells", Nihon Shika Hozongaku Zasshi-Japanese Journal of Conservative Dentistr y , Nihon Shika Hozon Gakkai, Tokio, JP, vol. 45, nº. 1, 1 de enero de 2002, páginas 106-118, es un artículo que sugiere que bFGF induce la diferenciación de las células de la pulpa y la formación de dentina.

Descripción de la invención Un objetivo de la presente invención es proporcionar un fármaco capaz de actuar sobre células madre mesenquimatosas indiferenciadas y odontoblastos que están presentes en el tejido pulpar para reconstruir de manera positiva un complejo dentina-pulpa.

Los presentes inventores investigaron diligentemente en vista de los problemas anteriormente descritos, y descubrieron que mediante la administración de un factor de crecimiento de fibroblastos básico a un defecto en un complejo dentina-pulpa o dentina debido a una caries dental y similares, no solamente se induce la proliferación de las células de la pulpa y se regenera el tejido pulpar, sino que también se activa la proliferación y la inducción de la diferenciación de odontoblastos, y que se produce dentina de nuevo, por lo que se reconstruye el complejo dentinapulpa que tiene una función intrínseca, y desarrollaron la presente invención.

Por lo tanto, la presente invención proporciona lo siguiente:

[1] Un agente terapéutico para el uso en un método de regeneración de un complejo dentina-pulpa con la morfología fisiológica, en el que la dentina se localiza en el lado de la cavidad de la caries dental, y la pulpa se localiza en el lado de la pulpa intrínseca, y las prolongaciones de los odontoblastos se extienden hacia la dentina, que comprende del 0, 05 al 0, 5% en peso de un factor de crecimiento de fibroblastos básico y/o un homólogo del mismo como ingrediente activo, e hidroxipropilcelulosa o gel de gelatina reticulada como vehículo,

en el que el homólogo es [I] un polipéptido que consiste en una secuencia de aminoácidos que tiene 1 a 6 aminoácidos sustituidos por tipo (s)

diferente (s) de aminoácidos, y que tiene la actividad biológica del factor de crecimiento de fibroblastos básico; o 40

[II] un polipéptido en el que se añade un segmento de aminoácidos adicional que consiste en 1 a 12 aminoácidos y que no reduce la actividad biológica del factor de crecimiento de fibroblastos... [Seguir leyendo]

1. Un agente terapéutico para el uso en un método de regeneración de un complejo dentina-pulpa con la morfología fisiológica, en el que la dentina se localiza en el lado de la cavidad de la caries dental, y la pulpa se localiza en el lado de la pulpa intrínseca, y las prolongaciones de los odontoblastos se extienden hacia la dentina, que comprende del 0, 05 al 0, 5% en peso de factor de crecimiento de fibroblastos básico y/o un homólogo del mismo como ingrediente activo, e hidroxipropilcelulosa o gel de gelatina reticulada como vehículo,

en el que el homólogo es 10

[I] un polipéptido que consiste en una secuencia de aminoácidos que tiene 1 a 6 aminoácidos sustituidos por tipo (s) diferente (s) de aminoácidos, y que tiene la actividad biológica del factor de crecimiento de fibroblastos básico; o [II] un polipéptido en el que se añade un segmento de aminoácidos adicional que consiste en 1 a 12 aminoácidos y

que no reduce la actividad biológica del factor de crecimiento de fibroblastos básico o el polipéptido de [I] en el extremo N-terminal y/o C-terminal del factor de crecimiento de fibroblastos básico o el polipéptido de [I], y

que se va a administrar de manera tópica en la cara expuesta de la pulpa o el fondo del defecto de la dentina.

2. El agente terapéutico para el uso en un método de regeneración de un complejo dentina-pulpa con la morfología fisiológica de la reivindicación 1, en el que el factor de crecimiento de fibroblastos básico es el factor de crecimiento de fibroblastos básico humano.

3. El agente terapéutico para el uso en un método de regeneración de un complejo dentina-pulpa con la morfología fisiológica de la reivindicación 1 ó 2 en el tratamiento de un diente con una pérdida de parénquima dental debida a una caries dental, desgaste o lesión dental.

4. El agente terapéutico para el uso en un método de regeneración de un complejo dentina-pulpa con la morfología fisiológica de la reivindicación 3, en el que la caries dental ha alcanzado la pulpa. 30

5. El agente terapéutico para el uso en un método de regeneración de un complejo dentina-pulpa con la morfología fisiológica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que es un agente de recubrimiento de la pulpa.