Agente antiprurítico para el prurito provocado por la esclerosis múltiple.

Un antiprurítico para su uso en el tratamiento del prurito provocado por la esclerosis múltiple,

quecomprende como un ingrediente eficaz un compuesto de la siguiente Fórmula (I):

[en la que representa un doble enlace o un enlace sencillo;

R1 representa alquilo C1-C5, cicloalquilalquilo C4-C7, cicloalquenilalquilo C5-C7, arilo C6-C12, aralquilo C7-C13,alquenilo C4-C7, alilo, furan-2-ilalquilo (en la que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5) otiofen-2-ilalquilo (en la que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5);

R2 representa hidrógeno, hidroxi, nitro, alcanoiloxi C1-C5, alcoxi C1-C5, alquilo C1-C5 o NR9R10, donde R9 representahidrógeno o alquilo C1-C5 y R10 representa hidrógeno o alquilo C1-C5 o -C(≥O)R11, donde R11 representa hidrógeno,fenilo o alquilo C1-C5;

R3 representa hidrógeno, hidroxi, alcanoiloxi C1-C5 o alcoxi C1-C5;

A representa -XC(≥Y)-, -XC(≥Y)Z-, -X- o -XSO2- (en la que X, Y y Z representan independientemente NR4, S u O,donde R4 representa hidrógeno, alquilo C1-C5 lineal o ramificado o arilo C6-C12, y donde R4 en la fórmula pueden seriguales o diferentes).

Agente antipruritico para el prurito provocado por la esclerosis multiple.

Campo Tecnico La presente invencion se refiere a un antipruritico contra el prurito provocado por la esclerosis multiple. Tecnica Antecedente

La esclerosis multiple (EM) es una de las enfermedades inflamatorias desmielinizantes del sistema nervioso central y esta caracterizada por multiples acontecimientos en cuanto al tiempo y el espacio. En Japon, hay aproximadamente 10.000 pacientes que padecen la enfermedad y, por lo tanto, la enfermedad es un trastorno raro y esta designada como una enfermedad intratable. El Centro de Informacion de Enfermedades Intratables de Japon, administrado de forma cooperativa por el Ministerio de Salud Laboral y Bienestar, la Oficina de Servicios de Salud, la Division de Control de Enfermedades y la Fundacion de Investigacion de Enfermedades Intratables de Japon, define la esclerosis multiple como se indica a continuacion: No se ha aclarado la causa de la esclerosis multiple. En general, se observa la infiltracion de linfocitos y macrofagos en el tejido nervioso, y desde el punto de vista de la bioquimica de la sangre, se observa un aumento drastico de IgG en sangre con respecto a las proteinas totales, de manera que se cree que la enfermedad puede estar causada por un mecanismo de inflamacion. Sin embargo, puesto que no se ha encontrado un patogeno especifico, tal como un virus, en el sitio de inflamacion, se ha sugerido que el mecanismo autoinmune esta implicado en la formacion de lesiones. Aunque el nivel de proteina basica de mielina (PBM) se eleva en algunos casos reflejando el colapso de la mielina, no es especifico para la esclerosis multiple. Los sintomas de la esclerosis multiple difieren dependiendo del sitio danado del sistema nervioso, y se observan trastornos visuales, diplopia, ataxia cerebelar, cuadriplejia, trastornos sensoriales, y similares (por ejemplo, Bibliografia diferente de Patente 1) . Uno de los trastornos sensoriales es prurito grave (picazon) , y el prurito emerge en casos en los que el asta dorsal

de la medula espinal esta danado (por ejemplo, Bibliografia diferente de Patente 2) . El prurito se caracteriza por el hecho de que el prurito que dura varios minutos ocurre esporadicamente varias veces a dia. Los sitios favoritos del prurito son relativamente bilaterales de acuerdo con los segmentos de la inervacion por los nervios cervicales y toracicos. La sensacion del prurito es una picazon insoportable como la que se siente despues de la picadura de insecto por un pequeno insecto. Si el prurito produce en la noche, el sueno se interrumpe (por ejemplo, Bibliografia diferente de Patente 3) . Aunque no se observa ninguna erupcion en la piel, la piel tiene a veces erosiones debido al rascado vigoroso. En la mayoria de los casos, el prurito se observa en la fase inicial en la fase avanzada. Aunque el prurito generado se reduce a una vez, este dura muchos anos. Hay casos en los que el prurito se induce por un tacto en la piel. Las antihistaminas casi no tienen ningun efecto contra el prurito. Puesto que se ha confirmado que algunos de los farmacos que inhiben la actividad neuronal, tales como carbamazepina, fenitoina y mexiletina, son parcialmente eficaces para el prurito, se ha sugerido que el prurito acompanado por la esclerosis multiple es diferente del prurito ordinario. Aunque se ha informado de que la terapia de pulsos con esteroides, en la que se administra mediante infusion por goteo una gran cantidad de un esteroide durante de 3 a 5 dias, es eficaz (por ejemplo, Bibliografia diferente de Patente 4) , la terapia requiere hospitalizacion para el tratamiento, y muchos efectos secundarios 45 causados por la administracion sistemica de los esteroides, tales como infecciones, ulceras gastricas, obesidad, diabetes, osteoporosis y un trastorno afectivo, son problematicos (Bibliografia diferente de Patente 5) . Los dermatologos expresan el prurito como sintoma extrano, cuyo prurito no puede dejar de rascarse y que puede conducir a un dano de la piel al rascarse, que puede denominarse un comportamiento autoagresivo (por ejemplo, Bibliografia diferente de Patente 2) .

A pesar del hecho de que el prurito provocado por la esclerosis multiple es muy incomodo y es un sintoma que reduce la calidad de vida, el mecanismo es confuso y no se ha establecido un procedimiento terapeutico eficaz, lo que es un gran problema en medicina. El desarrollo de un farmaco terapeutico mas eficaz esta muy demandado.

En los ultimos anos, se ha sugerido que los compuestos agonistas para el receptor opioide κ, que es uno de los receptores opioides, tienen actividades antipruriticas (por ejemplo, Bibliografia diferente de Patente 6) . Se ha indicado que pueden usarse compuestos agonistas del receptor opioide κ, que tienen una estructura de 4, 5epoximorfinano, como un antipruritico para pruritos generales acompanados por, por ejemplo, dermatosis, tales como dermatitis atopica, neurodermatitis, dermatitis de contacto, dermatitis seborreica, dermatitis por autosensibilizacion, dermatitis por orugas, asteatosis, prurito cutaneo senil, picadura de insecto, dermatitis fotosensible, urticaria, prurigo, herpes, impetigo, eccema, tina, liquen, psoriasis, sarna y acne vulgaris; y enfermedades viscerales, tales como tumores malignos, diabetes mellitus, enfermedades hepaticas, insuficiencia renal, dialisis renal y embarazo (por ejemplo, vease la Bibliografia de Patente 1) .

Sin embargo, eran, o no, desconocidos los compuestos agonistas del receptor opioide κ que son eficaces para el prurito provocado por la esclerosis multiple, que es un trastorno neurologico y no una dermatosis o enfermedad interna, diferenciandose en gran medida las caracteristicas y terapias para el prurito del prurito normal.

Bibliografia de Patente 1: Publicacion de Patente Japonesa N° 35311º 0 Bibliografia diferente de Patente 1: Neuromuscular Disorders Research Group (immunologic nuerological diseases) "Guidelines for Diagnosis and Therapy > multiple sclerosis" [en linea] 20 de junio de 2005, Japan Intractable Diseases Information Center, [buscado el 2º de febrero de 2006], Internet <http://www.nanbyou.or.jp/sikkan/068 i.htm>

Bibliografia diferente de Patente 2: Kiyoharu INOUE, "Sogo Rinsho" (Japon) , 2004, Vol. 53, N° 5, pag. 180º-1811 Bibliografia diferente de Patente 3: Yoshiki MIYAJI eds., "Pruritus Q & A", (Japon) , Primera Edicion, Iyaku (Medicine and Drug) Journal Co., Ltd., 199º, pag. 86-8 Bibliografia diferente de Patente 4: Kiyoharu INOUE, "Japan Medical Journal" (Japon) , 2003, Vol. 415 º, pag. 85 Bibliografia diferente de Patente 5: Takashi YAMAMURA (editor, National Center of Neurology and Psychiatr y ,

National Institute of Neuroscience) , "Outlines of Multiple Sclerosis", [en linea], marzo de 2004, Empresa sin animo de lucro especificada MS CABIN, buscada el 2º de febrero de 2006, Internet <http://www.mscabin.org/ms08.html> Bibliografia diferente de Patente 6: European Journal of Pharmacology, (Paises Bajos) , 2002, Vol. 435, N° 2-3, pag. 259-264 La Solicitud de patente Europea 1 310 251 A1 proporciona un antipruritico que comprende un agonista del receptor

opioide K como un componente eficaz, y derivados de morfinano que son utiles para el tratamiento del prurito provocado por diversas enfermedades. La solicitud de patente WO01/41º 05 A2 describe procedimientos para el tratamiento y prevencion del mareo y prurito que comprende administrar a un paciente una cantidad eficaz de un compuesto antagonista de opioides mu perifericos.

Divulgacion de la Invencion Problemas que la Invencion Intenta Resolver

Puesto que las caracteristicas del prurito provocado por la esclerosis multiple, que es un trastorno neurologico, son diferentes de las del prurito normal, los antipruriticos existentes no son eficaces en la mayor parte de los casos. Por lo tanto, existe el problema de que la calidad de vida de los pacientes es muy pobre.

Un objeto de la presente invencion es proporcionar un antipruritico para el prurito provocado por la esclerosis 40 multiple, que no exista en la tecnica anterior.

Medios para Resolver el Problema Los presentes inventores estudiaron de forma extensa el desarrollo de un antipruritico contra el prurito provocado 45 por la esclerosis multiple con el fin de resolver el problema que se ha descrito anteriormente. Como resultado, los presentes inventores descubrieron que los compuestos agonistas del receptor opioide κ que tienen una estructura de 4, 5-epoximorfinano tienen una actividad que inhibe la conducta de rascado de los ratones MRL/lpr que se usan ampliamente como modelos para enfermedades autoinmunes, de manera que sean particularmente utiles como antipruriticos contra el prurito provocado por la esclerosis multiple, completando de este modo la presente... [Seguir leyendo]

1. Un antipruritico para su uso en el tratamiento del prurito provocado por la esclerosis multiple, que comprende como un ingrediente eficaz un compuesto de la siguiente Formula (I) :

[en la que

representa un doble enlace o un enlace sencillo; R1 representa alquilo C1-C5, cicloalquilalquilo C4-C , cicloalquenilalquilo C5-C , arilo C6-C12, aralquilo C -C13, alquenilo C4-C , alilo, furan-2-ilalquilo (en la que el numero de atomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5) o tiofen-2-ilalquilo (en la que el numero de atomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5) ;

R2 representa hidrogeno, hidroxi, nitro, alcanoiloxi C1-C5, alcoxi C1-C5, alquilo C1-C5 o NR9R10, donde R9 representa hidrogeno o alquilo C1-C5 y R10 representa hidrogeno o alquilo C1-C5 o -C (=O) R11, donde R11 representa hidrogeno, fenilo o alquilo C1-C5; R3 representa hidrogeno, hidroxi, alcanoiloxi C1-C5 o alcoxi C1-C5; A representa -XC (=Y) -, -XC (=Y) Z-, -X- o -XSO2- (en la que X, Y y Z representan independientemente NR4, S u O,

donde R4 representa hidrogeno, alquilo C1-C5 lineal o ramificado o arilo C6-C12, y donde R4 en la formula pueden ser iguales o diferentes) ; B representa un enlace de valencia, alquileno C1-C14 lineal o ramificado (en el que dicho alquileno puede tener al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alcoxi C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, hidroxi, fluor, cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, trifluorometilo y fenoxi, y 1 a 3 grupos metileno en el mismo pueden reemplazarse por uno o mas grupos carbonilo) , hidrocarburo C2-C14 lineal o ramificado aciclico insaturado que contiene de 1 a 3 dobles enlaces y/o triples enlaces (en el que dicho hidrocarburo aciclico insaturado puede tener al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alcoxi C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, hidroxi, fluor, cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, trifluorometilo y fenoxi, y 1 a 3 grupos metileno en el mismo pueden reemplazarse por uno o mas grupos carbonilo) , o hidrocarburo C1-C14 lineal o ramificado saturado o insaturado que contiene de 1 a 5 enlaces tioeter, enlaces eter y/o enlaces amino (con la condicion de que un heteroatomo no se una directamente a A, y en el que de 1 a 3 grupos metileno en el mismo pueden reemplazarse por uno o mas grupos carbonilo) ; R5 representa hidrogeno o un grupo organico que tiene una estructura seleccionada entre las que se muestran a continuacion (en las que Q representa N, O o S; T representa CH2, NH, S u O; 1 representa un numero entero de 0 a 5; y m y n representan independientemente numeros enteros de 0 a 5, siendo el total de m y n no mas de 5; cada uno de dichos grupos organicos pueden tener al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo

C1-C5, alcoxi C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, hidroxi, fluor, cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometoxi y metilendioxi) ; R6 representa hidrogeno; R representa hidrogeno, hidroxi, alcoxi C1-C5 o alcanoiloxi C1-C5; o R6 y R juntos representan -O-, -CH2- o -S-; R8 representa hidrogeno, alquilo C1-C5 o alcanoilo C1-C5; y

R12 y R13 representan ambos hidrogeno, o uno de ellos representa hidrogeno y el otro representa hidroxi, o juntos representan oxo; y la Formula (I) incluye isomeros (+) , (-) y (p) ]

o una sal de adicion de acidos farmaceuticamente aceptable del mismo.

2. El antipruritico para su uso en el tratamiento de prurito provocado por la esclerosis multiple, de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende como el ingrediente eficaz un compuesto representado por la Formula (I) , en la que R1 es metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, ciclopropilmetilo, alilo, bencilo o fenetilo; R2 y R3 independientemente son hidrogeno, hidroxi, acetoxi o metoxi; A es -XC (=Y) - (en la que X representa NR4, S u O, Y representa O, donde R4 representa hidrogeno o alquilo C1-C5 lineal o ramificado) , -XC (=Y) Z-, -X-o -XSO2 - (en la que X representa NR4, Y representa O o S, y Z representa NR4 u O, donde R4 representa hidrogeno o alquilo C1-C5 lineal o ramificado) ; B es alquileno C1-C3 lineal; R6 y R forman juntos -O-; y R8 es hidrogeno; o una sal de adicion de acidos farmaceuticamente aceptable del mismo.

3. El antipruritico para su uso en el tratamiento de prurito provocado por la esclerosis multiple, de acuerdo con la reivindicacion 2, que comprende como el ingrediente eficaz un compuesto representado por la Formula (I) , en la que A es -XC (=Y) - o -XC (=Y) Z- (en la que X representa NR4; Y representa O, y Z representa O, donde R4 representa alquilo C1-C5 lineal o ramificado) ; o una sal de adicion de acidos farmaceuticamente aceptable del mismo.

4. El antipruritico para su uso en el tratamiento de prurito provocado por la esclerosis multiple, de acuerdo con la reivindicacion 2, que comprende como el ingrediente eficaz un compuesto representado por la Formula (I) , en la que R5 es hidrogeno o un grupo organico que tiene una estructura seleccionada entre las que se muestran a continuacion (en la que Q representa O o S; cada uno de dichos grupos organicos pueden tener al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, hidroxi, fluor, cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometoxi y metilendioxi) ; o una sal de adicion de acidos

farmaceuticamente aceptable del mismo.

5. El antipruritico para su uso en el tratamiento de prurito provocado por la esclerosis multiple, de acuerdo con la reivindicacion 4, que comprende como el ingrediente eficaz un compuesto representado por la Formula (I) , en la que A es -XC (=Y) - o -XC (=Y) Z- (en la que X representa NR4, Y representa O, y Z representa O,

donde R4 representa alquilo C1-C5 lineal o ramificado) ; o una sal de adicion de acidos farmaceuticamente aceptable del mismo.

6. El antipruritico para su uso en el tratamiento de prurito provocado por la esclerosis multiple, de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende como el ingrediente eficaz un compuesto representado por la Formula (I) , en la que R1 es metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, ciclopropilmetilo, alilo, bencilo o fenetilo; R2 y R3 independientemente son hidrogeno, hidroxi, acetoxi o metoxi; A es -XC (=Y) - (en la que X representa NR4, e Y representa O, donde R4 representa alquilo C1-C5 lineal o ramificado) ; B es -CH=CH-, -C≡C-, -CH2 O- o -CH2 S-; R6 y R forman juntos -O-; y R8 es hidrogeno; o una sal de adicion de acidos farmaceuticamente aceptable del mismo.

º. El antipruritico para su uso en el tratamiento de prurito provocado por la esclerosis multiple, de acuerdo con la reivindicacion 6, que comprende como el ingrediente eficaz un compuesto representado por la Formula (I) , en la que R5 es hidrogeno o un grupo organico que tiene una estructura seleccionada entre las que se muestran a continuacion

(en la que Q representa O o S; cada uno de dichos grupos organicos pueden tener al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, hidroxi, fluor, cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometoxi y metilendioxi) ; o una sal de adicion de acidos farmaceuticamente aceptable del mismo.

8. El antipruritico para su uso en el tratamiento de prurito provocado por la esclerosis multiple, de acuerdo con la reivindicacion 6, que comprende como el ingrediente eficaz un compuesto representado por la Formula (I) , en la que B es -CH=CH- o -C≡C-, o una sal de adicion de acidos farmaceuticamente aceptable del mismo.

9. El antipruritico para su uso en el tratamiento de prurito provocado por la esclerosis multiple, de acuerdo con la reivindicacion 8, que comprende como el ingrediente eficaz un compuesto representado por la Formula (I) , en la que R5 es hidrogeno o un grupo organico que tiene una estructura seleccionada entre las que se muestran a continuacion

(en la que Q representa O o S; cada uno de dichos grupos organicos pueden tener al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, hidroxi, fluor, cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometoxi y metilendioxi) ; o una sal de adicion de acidos farmaceuticamente aceptable del mismo.

10. El antipruritico para su uso en el tratamiento de prurito provocado por la esclerosis multiple, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9, en el que el ingrediente eficaz que es un compuesto representado por la formula (I) se usa en una cantidad de 0, 1 μg a 20 mg por dia por adulto.